Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad progresiva y degenerativa del sistema nervioso, causada por un proceso patológico de la motoneurona superior e inferior de la parte baja del tallo cerebral y de la médula espinal. Esta patología cursa con una triada clínica característica: debilidad atrófica de las manos y antebrazos, espasticidad de brazos y piernas, hiperreflexia generalizada.
Mecanismos de Apoptosis en ELA
- Mutaciones que generan acumulación de neurofilamentos: En la parte proximal de los axones, lo que produce una disminución del transporte a través de ellos, desencadenando una disfunción de los sistemas de bomba de la pared y, por ende, del flujo axónico. Esto puede desencadenar una activación de la microglia (que ejerce funciones inmunitarias) y atacan la pared de dicho axón, liberando mediadores inflamatorios que pueden causar una disfunción a nivel de las bombas Na/K.
- Generación de múltiples trastornos genéticos: De diversas proteínas como la ubiquitina, lo que favorece la producción de gran cantidad de radicales libres a nivel del citoplasma. Este acúmulo de radicales libres genera entrada masiva de calcio que inducirá mecanismos apoptóticos a nivel del soma de la neurona.
- Excitotoxicidad glutamatérgica: El astrocito no logra eliminar el glutamato de la hendidura sináptica (puede deberse a trastornos a nivel de las bombas extractoras). Este glutamato se acumulará en la hendidura y favorece la entrada de calcio. Un aumento de calcio intracelular estimula la liberación de calcio por parte de las mitocondrias. Esto, a su vez, genera un estímulo a enzimas como caspasas, peroxidasas y endonucleasas que emiten señales para la activación de procesos apoptóticos, generando mecanismos de excitotoxicidad y la muerte por apoptosis.
- Mecanismos a nivel mitocondrial: Por la gran cantidad de radicales libres en el citoplasma, estos no pueden ser tamponados por las mitocondrias, ya que superan su capacidad. En consecuencia, el transporte de la cadena de electrones se ve alterado, se producen mutaciones del ADN mitocondrial y disminuye la capacidad de buffer de calcio libre. Se rompe la pared mitocondrial por la producción de caspasas y el edema osmótico que se presenta, se libera todo el calcio y el citocromo C, lo que produce la formación de los apoptosomas y se inducen aún más los mecanismos apoptóticos.
Presentación Clínica de una Lesión en Cápsula Interna (Ej. ACV)
Presentación clínica de un paciente con una lesión (por ejemplo, ACV) en rodilla y brazo posterior de cápsula interna derecha (hemipléjica):
Síndrome de Motoneurona Superior
El paciente presentará una hemiplejia contralateral a la lesión (afectación del hemicuerpo y hemicara contralateral a la lesión). El sistema piramidal consta del haz corticonuclear (termina en el tallo encefálico) y el haz corticoespinal (termina en la médula espinal). En el caso de una lesión del sistema piramidal (síndrome de motoneurona superior), el paciente presentará:
- Desviación del ojo contralateral a la lesión hacia el ángulo interno (por afectación del núcleo del nervio abducens).
- Desviación de la comisura de los labios hacia el lado ipsilateral a la lesión (lado sano) con pérdida del surco nasolabial contralateral a la lesión.
- Desviación de la lengua hacia el lado contralateral a la lesión.
- Hipertonía de tipo espasticidad.
- Hiperreflexia (reflejos osteotendinosos) con abolición de los reflejos superficiales y clonus presente.
- Signo de Babinski positivo.
- Ataxia con pérdida de la sensibilidad profunda contralateral a la lesión (por afectación del sistema lemniscal).
Explicación de la Afectación de Pares Craneales
El haz corticonuclear desciende por la rodilla de la cápsula interna, y todos los núcleos de los pares craneales reciben inervación bilateral a excepción del abducens, núcleo inferior del facial e hipogloso, que reciben únicamente fibras contralaterales. Debido a que esos 3 nervios reciben solo aferencias contralaterales, al lesionar la vía derecha, los 3 núcleos izquierdos no van a recibir inervación.
- Abducens: Lo que sucede con el abducens es que el recto externo izquierdo va a estar flácido porque no va a recibir inervación debido a que se afectó el núcleo del abducens izquierdo (porque no tiene inervación), entonces el globo ocular se desvía medialmente.
- Facial: En cuanto al facial, lo que va a ocurrir es que va a existir una afectación solo del núcleo inferior izquierdo, entonces va a tener una parálisis facial central izquierda. El paciente pierde el surco nasolabial izquierdo por flacidez de los músculos y la comisura labial se desvía a la derecha porque el músculo izquierdo está flácido mientras que el derecho mantiene su tono, por lo que se desvía la comisura labial.
- Hipogloso: En cuanto al hipogloso, la lengua se va a desviar a la izquierda (si es central, la lengua NO lame la lesión) porque se va a afectar el núcleo del hipogloso izquierdo. Entonces, los músculos de la lengua están insertados en la base y en el borde contralateral, por lo que si se afecta el lado izquierdo, va a estar flácido el lado izquierdo de la lengua, mientras que como el núcleo derecho está indemne, el músculo en el borde izquierdo mantiene su inervación y jala la lengua a ese lado.
Afectación del Sistema Lemniscal
El sistema lemniscal (cordones posteriores) se origina en la médula espinal, se decusa en el bulbo y asciende a la corteza cerebral por el brazo posterior de la cápsula interna. Debido a esto, el paciente presentará pérdida de la sensibilidad profunda, tacto epicrítico (discriminativo o ligero) y de la propiocepción (generando ataxia) contralateral a la lesión (en el caso del ejemplo, en el hemicuerpo izquierdo).
Explicación de la Hemiplejia Contralateral
La hemiplejia o parálisis es contralateral a la lesión (izquierda en el ejemplo) debido a que el sistema piramidal desciende y se decusa a nivel del bulbo, y la lesión es en cápsula interna mucho antes de la decusación, se afecta el lado contralateral. El paciente presenta parálisis debido a que las motoneuronas alfa, en las astas anteriores de la médula, quedan denervadas por afectación de la vía corticoespinal.
Síntomas Motores y Reflejos
En los síntomas motores del paciente, presentará un síndrome de motoneurona superior con espasticidad (hipertonía de los músculos antigravitatorios) e hiperreflexia con abolición de los reflejos superficiales. La hipertonía (tipo espástica) se manifiesta con la extensión del miembro inferior y flexión del miembro superior y se produce debido a que la corteza motora primaria es la que se encarga de la estimulación de la formación reticular inhibitoria. Al no existir estimulación de esta, no hay inhibición del tono, por lo que se produce la hipertonía. Además, las motoneuronas gamma de la formación reticular facilitatoria están activadas y predominan sobre las inhibitorias, que no están estimuladas, por lo que se produce contracción de las placas motrices que están en los husos neuromusculares, lo alarga y lo tensan ante cualquier estímulo y produce una gran respuesta, generando la hiperreflexia. El signo de Babinski positivo, característico de las lesiones de motoneurona superior, se produce por predominio del haz vestíbuloespinal ante la lesión del haz corticoespinal.
Miastenia Gravis
Es una enfermedad autoinmunitaria (común en personas con hiperplasia de timo) caracterizada por la producción de anticuerpos específicos contra los receptores de acetilcolina ubicados en la placa motora del músculo estriado. Los anticuerpos anti-receptores de acetilcolina se unen al receptor de manera específica y producen:
- Bloqueo de la subunidad 2a donde se une la acetilcolina.
- Endocitosis del receptor, lo cual genera disminución de su disponibilidad en superficie.
- Activación del complemento por vía clásica con formación del complejo de ataque a membrana que produce daño a la célula muscular y destrucción de proteinquinasas responsables de la expresión de receptores de acetilcolina en la superficie celular.
Los efectos anteriormente descritos producen cambios en la placa motora: se evidencia una disminución de los pliegues de la placa motora, disminución de la disponibilidad de receptores de nicotina, aumento de la hendidura sináptica. Esto genera dificultades en el desarrollo de una sinapsis entre los elementos de la placa motora. Además, se presenta disminución de la liberación de acetilcolina. Se puede producir una fatiga miasténica (recuperación en reposo) que conlleva a debilidad muscular, especialmente en músculos erectores de la columna, rotadores de los hombros, músculos del cuello, de la expresión facial, oculares y masticatorios, junto con disminución de los reflejos osteotendinosos en los músculos agotados, recuperándose en reposo.
Polirradiculoneuritis Inflamatoria Aguda (Síndrome de Guillain-Barré)
Es un síndrome de evolución rápida caracterizado por debilidad muscular progresiva que afecta primero a los músculos proximales y distales de miembros inferiores y avanza en sentido ascendente hasta comprometer miembros superiores y, posteriormente, pudiendo generar debilidad de músculos respiratorios. Puede haber pérdida de la sensibilidad epicrítica. En esta patología se presenta un antecedente de infección por microorganismos como Campylobacter jejuni, Epstein-Barr, Zika, COVID, VIH y Mycoplasma pneumoniae.
Fisiopatología del Guillain-Barré
Se generan anticuerpos ante el microorganismo infeccioso que presentan reactividad cruzada contra proteínas de la mielina. Hay sensibilización de linfocitos T contra la vaina de mielina. El linfocito T se adhiere a la pared vascular endoneural y migra hacia el endoneuro, extendiéndose de manera difusa; ellos se diseminan hacia los axones. Se inicia un ataque específico mediado por linfocitos T, fagocitos mononucleares y anticuerpos contra la vaina de mielina que implica una desmielinización segmentaria y destrucción de las células de Schwann en segmentos axiales. La lesión progresa en sentido retrógrado y puede alcanzar el soma neuronal, produciendo cromatolisis y pérdida de la neurona. Si la lesión es vital y la intervención se realiza a tiempo, el soma no se pierde.
Esclerosis Múltiple
Es una enfermedad inflamatoria crónica del SNC que produce placas de desmielinización primarias y neurodegeneración difusas en los hemisferios cerebrales y en la médula espinal. Se ha propuesto que su desarrollo está asociado a la exposición a virus en la infancia (Epstein-Barr) y con ello, reacciones cruzadas contra la mielina.
Fisiopatología de la Esclerosis Múltiple
Desencadenamiento del Proceso Inflamatorio
Hay un proceso autoinmune donde hay activación y proliferación de linfocitos T CD8+, CD4+, macrófagos y células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los linfocitos T CD8+ y los anticuerpos reaccionan principalmente contra la proteína básica de mielina. Adicionalmente, los anticuerpos reaccionan con las oligodendroglias.
Los linfocitos T activados migran desde el endotelio hacia el SNC atravesando la barrera hematoencefálica (destruyendo cadherinas y ocludinas), aumentando su permeabilidad y permitiendo el paso de monocitos y linfocitos B. Hay ataque directo hacia la mielina y la oligodendroglia (por parte de los anticuerpos), por lo tanto, se remueve esta del axón; se interfiere con la transmisión de potenciales de acción dentro del axón; se aumenta la expresión de canales de sodio y se destruyen los canales KIR de potasio (disminuyendo su salida).
Daño Celular y Estrés Oxidativo
Debido al aumento de la expresión de los canales de sodio, ingresan grandes cantidades a la neurona. La célula trata de compensar a través de intercambiadores Na/Ca, sacando sodio y metiendo calcio. Esto implica un gran gasto que puede conducir a la hipoxia tisular. El calcio se acumula en el interior celular e induce producción de proteínas tales como fosfolipasas y óxido nítrico sintetasa que produce peroxinitrito, el cual induce peroxidación de lípidos de membrana, ruptura de proteínas y disfunción mitocondrial con interrupción de la cadena de transporte de electrones y alteraciones del ADN mitocondrial. El aumento de radicales libres induce estrés oxidativo y con ello, disfunción mitocondrial, lo que conlleva a que no haya un adecuado taponamiento de calcio y neutralización de radicales libres. Llevándonos a una hipoxia agravada, estas alteraciones llevan a la expresión de patrones moleculares asociados a daños que favorecen la activación de la microglia, lo cual lleva a empeorar el proceso inflamatorio y produce daño específico sobre la membrana neuronal. Las lesiones se acumulan progresivamente con degeneración neuronal anterógrada y retrógrada y amplificación de la actividad microglial que agrava la inflamación y produce incapacidad y muerte.
Epilepsia y Crisis Tónico-Clónicas Generalizadas
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por la despolarización paroxística mantenida que predispone a crisis epilépticas. Encuentra su origen en focos epilépticos. Está desencadenada por cualquier estímulo que disminuya el umbral de excitación de las neuronas corticales (ej: estrés o hipertermia), o que induzca una actividad coordinada de las mismas (ej: hipoglicemia, hipoxia e hipocalcemia).
Factores Desencadenantes
- Hipoxia e Hipoglicemia: Se asocian al desarrollo de epilepsia debido a que producen una deficiencia de ATP neuronal y en astrocitos. La bomba de glutamato deja de funcionar en el astrocito, en consecuencia, se empieza a acumular en la hendidura sináptica, interactuando con receptores NMDA y produciendo fenómenos de excitotoxicidad que conlleva a una menor expresión de genes que codifican para GABA y proteínas sinápticas por activación de caspasas y a daño de la membrana vesicular por efecto de los peroxinitritos, a su vez, un efecto despolarizante continuo.
- Hipocalcemia: Se asocia con un menor cierre de canales de sodio.
- Estrés e Hipertermia: Disminuyen el umbral de excitación neuronal y si el paciente está predispuesto, desarrolla una crisis epiléptica.
Fisiopatología de la Epilepsia
En los focos epilépticos se encuentra una despolarización neuronal descontrolada. La disminución del calcio en los canales de sodio permite una entrada excesiva de sodio, despolarizando las membranas con mayor rapidez. El desequilibrio iónico se ve agravado por el aumento de neurotransmisores excitadores como el glutamato, aspartato y (clínica?), y por la disminución del GABA inhibidor, que paradójicamente adquiere una acción excitatoria (en vez de conductancia del Cl- o del K+, aumenta la conductancia para el Na+).
Además, se presenta una disminución de la conductancia de potasio en las dendritas que dificultan la repolarización, perpetuando el estado de despolarización y favoreciendo la propagación retrógrada del potencial de acción, lo que favorece la actividad epiléptica.
Las neuronas del foco epiléptico consumen glucosa a un ritmo acelerado; esta demanda energética puede llevar a la depleción de la glucosa y a la muerte neuronal por falta de combustible. La disminución de la citocromo oxidasa encargada de reducir el estrés oxidativo aumenta el daño celular, mientras que la hipoxia-isquemia y la neuroinflamación amplifican la situación.
Esta enfermedad crónica genera que las neuronas del foco experimenten cambios adaptativos, haciéndolas más excitables y propensas a convulsiones. A medida que las crisis se repiten, se observa pérdida progresiva de conexiones sinápticas (desaferentación neuronal), lo que contribuye a la cronificación. Dichos cambios se extienden a otras áreas del cerebro, formando una red de amplificación epiléptica.
Polimiositis Idiopática
Es una patología autoinmunitaria de inicio insidioso y evolución progresiva caracterizada por una debilidad simétrica de músculos proximales de tronco y extremidades, no asociada a dermatitis o dolor (a los inicios). La afectación inicial es de músculos en cadera y muslos, músculos faríngeos y laríngeos que ocasionan disfonía; puede haber afectación de fibras musculares miocárdicas y con ello, muerte súbita. Aquí se genera una respuesta autoinmune generalizada contra antígenos en la superficie de las fibras musculares.
Fisiopatología de la Polimiositis
Se inicia con un proceso inflamatorio con llegada de fagocitos mononucleares, linfocitos T y células plasmáticas a las fibras musculares, se produce destrucción de segmentos de la célula muscular por fagocitosis. Además, pueden encontrarse un infiltrado de linfocitos T CD8+ en el endomisio, los cuales reconocen de manera específica los antígenos de membrana de las fibras musculares e inician una respuesta de citotoxicidad con liberación de gránulos de perforinas y granzimas que inducen muerte de la célula muscular por apoptosis. Las células del músculo tratan de regenerarse, pero los ataques repetidos parecen agotar el potencial regenerativo muscular, por lo tanto, ocurre fibrosis y finalmente, distrofia muscular.