Respuesta Innata Inmediata I: Fagocitosis y Complemento
Células Fagocitarias
Los macrófagos son células de vida larga. Como consecuencia del reconocimiento, van a fagocitar al patógeno y después a degradarlo gracias a sustancias tóxicas (enzimas, IRO, NO). Una vez que lo han fagocitado y comienza la degradación, empiezan a liberar citocinas (proinflamatorias IL-1 y TNF) para avisar al resto de las células y proceder a la reparación del tejido (factores de crecimiento para fibroblastos). Los macrófagos se activan por diferentes vías.
Los neutrófilos son células fagocitarias que, a diferencia de los macrófagos, tienen una vida corta. Van a fagocitar y degradar a través de diferentes sustancias y, como consecuencia, el producto final es la degradación del agente patógeno. Al igual que los macrófagos, poseen gránulos en su interior con múltiples sustancias:
- Gránulos primarios: contienen enzimas que, como resultado de su actividad, producen sustancias tóxicas.
- Mieloperoxidasa → ácido hipocloroso.
- Defensinas → péptido antimicrobiano.
- Catepsina G.
- Gránulos secundarios:
- Lactoferrina: capta el hierro de los microorganismos para impedir su multiplicación.
- Lisozima.
- Fosfatasa alcalina.
- Depósitos de glucógeno: para trabajar en situaciones anaeróbicas.
- Mediadores lipídicos de la inflamación: (PAF, B4).
Fases de la Fagocitosis
- Detección del patógeno.
- Ingestión (formación del fagosoma).
- Formación del fagolisosoma.
- Destrucción del agente extraño.
- Procesamiento y eliminación de los productos de la digestión.
Al llegar a un foco inflamatorio, los granulocitos neutrófilos reconocen al microorganismo invasor, se adhieren a él y lo internalizan; el reconocimiento está mediado por PRR (Receptores de Reconocimiento de Patrones) que reconocen a los PAMP (Patrones Moleculares Asociados a Patógenos). Los neutrófilos expresan distintos TLR y RLC (MR).
Los neutrófilos expresan receptores para numerosas citocinas y quimiocinas, lo que les permite reconocer la presencia de un foco infeccioso de modo indirecto, mediante el reconocimiento de mediadores de la inflamación producidos por diversos tipos celulares.
Tipos de Fagocitosis
- Pinocitosis: las partículas ingeridas son líquidos.
- Endocitosis: ingestión de ligandos solubles.
- Fagocitosis: ingestión de partículas insolubles.
Para el caso de microorganismos opsonizados, intervienen además en el reconocimiento e internalización los receptores para componentes del complemento (CR1, CR3 y CR4) y/o los receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (Ig).
Opsonización
La activación de la fagocitosis también puede ocurrir de manera indirecta, mediante el reconocimiento por fagocitos de proteínas solubles que se han unido a superficies microbianas, lo que aumenta la eficacia del proceso; este fenómeno se denomina opsonización.
En este proceso participan sustancias llamadas opsoninas, que se depositan en la superficie del agente patógeno:
- Bacteria con antígeno.
- Antígenos (bacteria “sabrosa”) reconocidos por los anticuerpos.
- Macrófago dispuesto a fagocitar.
También actúan como opsoninas los componentes del complemento. Los fagocitos poseen PRRs que van a reconocer al agente patógeno y, como consecuencia de la unión de PRR a PAMP, se induce la fagocitosis.
Existen enzimas antioxidantes endógenas para controlar el exceso de radicales libres responsables del envejecimiento.
Fagocitosis y Destrucción Celular
Mecanismos dependientes del oxígeno:
- Explosión respiratoria:
- Peróxido (H2O2).
- Anión superóxido (O2-).
- Ácido hipocloroso (Hipocloritos → HClO).
- Cloraminas (R-NCl).
- Óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes del oxígeno:
- Acidificación.
- Péptidos antimicrobianos: defensinas, proteínas catiónicas, Catepsina G.
- Enzimas: lisozima, hidrolasas ácidas.
- Competidores: lactoferrina.
Los macrófagos en presencia de interferón gamma (IFN-γ) se activan debido a que poseen receptores específicos para este mediador.
Estallido Respiratorio o Explosión Respiratoria (IRO)
El estallido respiratorio es el proceso donde algunas células son capaces de producir y liberar especies reactivas de oxígeno (ROS), tales como radicales superóxido y peróxido de hidrógeno. Se caracteriza por un aumento muy violento en la demanda de oxígeno y en el consumo de energía a nivel celular. Es un mecanismo utilizado por el sistema inmune para producir compuestos microbicidas como el anión hipoclorito.
El C5R o CD88 es el receptor de la C5a e induce el estallido respiratorio en neutrófilos.
En el ataque oxidativo contra los microbios fagocitados (en neutrófilos, macrófagos y células dendríticas), se emplean especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS) altamente tóxicas. Estas son generadas por el complejo enzimático NADPH oxidasa, que se activa cuando los microbios se unen a los receptores fagocíticos. Este proceso metabólico aumenta varias veces la captación de oxígeno. La NADPH oxidasa convierte el oxígeno en ion superóxido (•O2-); otras ROS generadas son el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el ácido hipocloroso (HClO).
- Elevado consumo de oxígeno.
- Aumento del metabolismo de la glucosa.
- Aumento en la producción de NADPH.
- Formación de anión superóxido (O2-) y H2O2.
- Formación de Óxido Nítrico (NO).
Efectos principales de la fagocitosis:
- Destrucción de microorganismos.
- Producción de citocinas.
- Procesamiento y presentación de antígenos.
Sistema del Complemento
Principales características:
- Sistema de más de 30 proteínas que actúan de modo secuencial.
- Sintetizadas mayoritariamente por los hepatocitos.
- Concentración en suero variable (1 μg/ml hasta 1 mg/ml).
- Componentes inicialmente inactivos.
- Activación por proteólisis y acción en cascada.
- Proceso de amplificación (una sola molécula activa a muchas).
El complemento es un grupo de proteínas séricas que cooperan con los sistemas inmunitarios innato y adaptativo para eliminar patógenos. Es uno de los factores solubles más importantes en la defensa antibacteriana.
Diversos componentes se unen a bacterias y las opsonizan, haciéndolas susceptibles a la fagocitosis. Otras proteínas desencadenan respuestas inflamatorias, eliminan inmunocomplejos o células apoptóticas. Finalmente, el complejo de ataque a la membrana (MAC) mata directamente a los patógenos creando poros en sus membranas.
Nomenclatura del Complemento
- Proteínas funcionales:
- Vía clásica: se denominan con la letra C seguida de los subíndices 1-9 (C1… C9).
- Vía alternativa: existen 5 proteínas denominadas Factores B, H, I, D y Properdina.
- Vía de las lectinas (proteínas de fase aguda): MBL y RCP (proteína C reactiva).
- Proteínas reguladoras: Factor I, DAF, C1q inhibidor, etc.
- Receptores: situados en la superficie celular, denominados CR seguido de un número romano (CR1, CR2, CR3, CR4).
Funciones del Complemento
- Opsonización: Acción facilitadora de la fagocitosis mediada por moléculas como C3b o C4b. Los fagocitos expresan receptores específicos (CR1-CR4) para estas moléculas fijadas al patógeno.
- Acción quimiotáctica (Inflamación): Los fragmentos pequeños (fragmentos «a») atraen fagocitos. Los factores solubles C5a y C3a son agentes quimiotácticos, aumentan la permeabilidad vascular y actúan como anafilotoxinas, provocando:
- Degranulación de mastocitos.
- Contracción del músculo liso.
- Aumento de moléculas de adhesión en células endoteliales para facilitar la diapédesis.
- Acción lítica o citotóxica: Formación del Complejo C5-9 (MAC), que se inserta en la membrana y produce la lisis del patógeno por el paso libre de solutos y agua a través de poros.
- Aclaramiento de inmunocomplejos: Los anticuerpos unidos a antígenos forman inmunocomplejos que deben eliminarse para evitar daños en tejidos o vasos. El componente C3b se une al anticuerpo; los eritrocitos (que poseen CR1) se unen al C3b y los transportan al hígado y bazo, donde los macrófagos eliminan el complejo.
- Potenciación de la respuesta de linfocitos B: Las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a participan activamente en la modulación de la respuesta inmune.
Propiedades del Complemento:
- Componentes en forma inactiva.
- Cascada y amplificación.
- Mecanismos reguladores.