Fisiopatología del Metabolismo de Lípidos, Proteínas y Carbohidratos: Implicaciones Clínicas

Trastornos del Metabolismo Lipídico Asociados a la Diabetes

Activación de lipasa en adipocitos

Esto provoca la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo, que son luego movilizados al hígado. En el hígado, estos ácidos grasos se oxidan para obtener energía (a través de la beta-oxidación) y también se utilizan para la síntesis de triglicéridos endógenos, que son liberados en la sangre como lipoproteínas. Como consecuencia, se genera hipertrigliceridemia.

Formación de cuerpos cetónicos

Con un déficit moderado de insulina, se produce cetosis leve y los cuerpos cetónicos pueden ser aprovechados por las células musculares para obtener energía. Sin embargo, con un déficit severo, los cuerpos cetónicos se acumulan en sangre, lo que lleva a la cetoacidosis diabética. Esta es una complicación aguda observada principalmente en la diabetes tipo 1, aunque también puede ocurrir en la tipo 2. Sus síntomas incluyen:

• Cetosis y cetonuria.
• Acidosis metabólica, que provoca una respiración rápida y profunda (respiración de Kussmaul) como mecanismo compensatorio.
• Aliento con un olor afrutado (similar a manzana) debido a la eliminación de acetona.
• Náuseas y vómitos.
• Deshidratación por aumento de la diuresis osmótica y pérdida de electrolitos como sodio y potasio.
• Posibles alteraciones en el nivel de conciencia y coma debido a la severidad de la condición.

Alteraciones Estructurales en la Diabetes

Microangiopatías

Afectan a los capilares sanguíneos, resultando en:

• Retinopatía diabética: Puede causar ceguera.
• Nefropatía diabética: Daño en los capilares del glomérulo renal, con riesgo de insuficiencia renal crónica.

Macroangiopatías

Afectan a los vasos sanguíneos de mayor calibre. La complicación más común es la aterosclerosis diabética acelerada, que provoca:

• Cardiopatía isquémica (afectación de vasos coronarios).
• Enfermedad arterial periférica (úlceras en extremidades inferiores por afectación de vasos de las extremidades).
• Enfermedad cerebrovascular (lesiones cerebrales por afectación de vasos del sistema nervioso central).

Neuropatía diabética

Lesión de los nervios del sistema nervioso periférico, que incluye:

• Polineuropatía somática simétrica distal: Comienza típicamente en pies y manos con síntomas como parestesias (hormigueo), disestesias (dolor) o pérdida de sensibilidad.
• Neuropatía autónoma: Afecta a los nervios que controlan órganos internos, provocando disfunciones como gastroparesia, diarrea/estreñimiento, hipotensión ortostática, disfunción eréctil y problemas vesicales.

Otras complicaciones

Incluyen cataratas, glaucoma y dermopatía diabética. Un problema de gran importancia es el «pie diabético«, caracterizado por úlceras, infecciones y destrucción de tejidos profundos, que puede llevar a amputaciones debido a la combinación de neuropatía (pérdida de sensibilidad) y enfermedad vascular periférica (mala circulación).

Tratamiento de la Diabetes

Educación diabetológica

Es crucial para que los pacientes aprendan a gestionar su enfermedad mediante el autocuidado en aspectos como alimentación, ejercicio, higiene, administración de medicamentos y monitorización de la glucemia. Esto les otorga mayor autonomía y ayuda a alcanzar los objetivos del tratamiento.

Tratamiento farmacológico

• Insulina: Se administra subcutáneamente, empleando análogos de insulina humana o insulina humana. Existen diferentes tipos según su perfil de acción (ultrarrápida, rápida, intermedia, prolongada). Es esencial el autocontrol domiciliario de la glucemia para ajustar las dosis adecuadamente.
• Antidiabéticos orales e inyectables no insulínicos: Indicados principalmente en la diabetes tipo 2, actúan mediante diversos mecanismos como estimular la secreción de insulina, mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la producción hepática de glucosa, retrasar la absorción de carbohidratos o aumentar la excreción renal de glucosa.

Ejercicio físico

La actividad física regular es fundamental tanto en la prevención como en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se recomienda realizar ejercicios aeróbicos de forma habitual, evaluando previamente la salud cardiovascular y considerando posibles complicaciones diabéticas (retinopatía, neuropatía).

Dietoterapia (Terapia Nutricional Médica)

Los objetivos incluyen optimizar el control glucémico (limitar la hiperglucemia postprandial excesiva), reducir factores de riesgo cardiovascular (control de lípidos y presión arterial), alcanzar y mantener un peso corporal saludable, y considerar las preferencias y dimensiones psicosociales de la alimentación del paciente.

Hipoglucemia

El síndrome hipoglucémico se caracteriza por la disminución de la glucemia por debajo de los niveles normales (generalmente <70 mg/dL, aunque los síntomas pueden aparecer a niveles variables) y puede ser causado por varios factores:

Causas

• En pacientes diabéticos: Es la causa más común. Se presenta por un desajuste en el tratamiento: exceso de dosis de insulina o de ciertos antidiabéticos orales (secretagogos), ingesta insuficiente de carbohidratos, ejercicio físico no planificado o consumo de alcohol.
• Problemas de producción o ingreso de glucosa: Insuficiencia suprarrenal (disminución de cortisol), insuficiencia hepática grave, consumo excesivo de alcohol (inhibe la gluconeogénesis), ayuno prolongado, o alteraciones enzimáticas congénitas (raro).
• Incremento del consumo o utilización de glucosa: Insulinoma (tumor pancreático que segrega insulina en exceso), ciertos tumores malignos extrapancreáticos (productores de IGF-II), sepsis grave, o síndrome de dumping tardío (post-cirugía gástrica).

Manifestaciones Clínicas

• Síntomas adrenérgicos (respuesta contrarreguladora): Sudoración, temblor, taquicardia, palpitaciones, palidez cutánea, ansiedad y sensación de hambre. Son respuestas a la liberación de catecolaminas (adrenalina) y glucagón para intentar incrementar la glucogenólisis y gluconeogénesis.
• Síntomas neuroglucopénicos (falta de glucosa en el cerebro): La dependencia casi exclusiva de las neuronas por la glucosa como fuente de energía puede resultar en dificultad de concentración, confusión, cambios de comportamiento, debilidad, mareo, visión borrosa, cefalea, convulsiones y, en casos severos, coma metabólico.

Enzimopatías Glucídicas

Son patologías que afectan el metabolismo de los hidratos de carbono, generalmente debido a alteraciones genéticas que comprometen el funcionamiento de enzimas específicas. Algunas de las principales enfermedades incluyen:

• Glucogenosis: Grupo de enfermedades caracterizadas por la acumulación anormal de glucógeno en hepatocitos, células musculares u otros tejidos, resultante de defectos en las enzimas encargadas de la síntesis (glucogenogénesis) o degradación (glucogenólisis) del glucógeno. Pueden causar hepatomegalia, hipoglucemia (si afectan la glucogenólisis hepática), debilidad muscular o miopatía.
• Fructosuria esencial: Trastorno benigno causado por un defecto en la enzima fructoquinasa, que impide el metabolismo inicial de la fructosa. Provoca su acumulación en sangre y su eliminación por la orina (fructosuria), sin consecuencias clínicas significativas. Distinta de la intolerancia hereditaria a la fructosa (defecto de aldolasa B), que es grave.
• Galactosemia: Condición grave que implica la incapacidad de metabolizar adecuadamente la galactosa (proveniente de la lactosa) debido a un defecto enzimático (más comúnmente, galactosa-1-fosfato uridiltransferasa). La acumulación de galactosa y sus metabolitos (como galactitol) puede generar cataratas, hepatopatía crónica (ictericia, hepatomegalia, cirrosis), daño renal y retraso mental si no se instaura una dieta sin lactosa/galactosa precozmente.

Fisiopatología de los Lípidos

Los lípidos, junto con los carbohidratos y las proteínas, son macronutrientes esenciales. Cumplen diversas funciones:

• Función energética: Principal forma de almacenamiento de energía a largo plazo, en forma de triglicéridos (TG) en el tejido adiposo y, en menor medida, en el músculo.
• Función estructural: Son componentes clave de las membranas celulares (fosfolípidos, colesterol) y de la mielina nerviosa.
• Función reguladora: Actúan como precursores en la síntesis de hormonas esteroideas, ácidos biliares, eicosanoides (mediadores inflamatorios) y actúan como vehículos para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E, K).

Digestión y Absorción de Grasas

La digestión de las grasas comienza mínimamente en la boca con la lipasa salival. En el estómago, la lipasa gástrica continúa descomponiendo los triglicéridos (TG), especialmente los de cadena corta y media. La digestión principal ocurre en el intestino delgado:

1. La bilis, producida por el hígado y almacenada en la vesícula biliar, emulsifica las grasas (las dispersa en pequeñas gotas), aumentando la superficie accesible a las enzimas.
2. Las enzimas pancreáticas, especialmente la lipasa pancreática (activada por la colipasa), hidrolizan los TG en monoglicéridos y ácidos grasos libres. Otras enzimas (fosfolipasa A2, colesterol esterasa) digieren fosfolípidos y ésteres de colesterol.
3. Estos productos de la digestión, junto con las sales biliares, forman micelas mixtas, que transportan los lípidos hasta la superficie de las células del epitelio intestinal (enterocitos) para su absorción.
4. Dentro de los enterocitos, los monoglicéridos y ácidos grasos se re-esterifican para formar TG nuevamente. Estos TG, junto con colesterol, fosfolípidos y apoproteínas específicas (ApoB-48), se ensamblan en grandes lipoproteínas llamadas quilomicrones.
5. Los quilomicrones son secretados a la linfa intestinal y, a través del conducto torácico, entran en la circulación sanguínea. En la sangre, la enzima lipoproteinlipasa (LPL), ubicada en el endotelio capilar (especialmente en tejido adiposo y músculo), hidroliza los TG de los quilomicrones, liberando ácidos grasos que son captados por los tejidos para energía o almacenamiento. Los remanentes de quilomicrones son finalmente captados y degradados por el hígado.

Metabolismo de los Lípidos

El metabolismo de los lípidos comprende tanto el catabolismo (degradación para obtener energía o componentes) como el anabolismo (síntesis y almacenamiento).

Catabolismo (Lipólisis y Oxidación)

Los lípidos se almacenan principalmente como TG en el tejido adiposo. La lipólisis es la hidrólisis de los TG almacenados en glicerol y ácidos grasos (AG), catalizada por la lipasa sensible a hormonas (LSH) dentro de los adipocitos. Este proceso es estimulado por hormonas catabólicas (glucagón, catecolaminas, cortisol) e inhibido por la insulina.

• El glicerol liberado pasa a la sangre y es captado principalmente por el hígado, donde puede usarse para la gluconeogénesis o la síntesis de TG.
• Los ácidos grasos liberados se transportan en el plasma unidos a la albúmina. Son captados por diversos tejidos (músculo, corazón, hígado) para ser oxidados y producir energía (ATP) a través de la beta-oxidación mitocondrial.
• En el hígado, durante periodos de ayuno prolongado o déficit de insulina, la beta-oxidación produce un exceso de acetil-CoA que se convierte en cuerpos cetónicos (acetoacetato, beta-hidroxibutirato, acetona), los cuales pueden ser utilizados como fuente de energía por tejidos extrahepáticos (cerebro, músculo).

Anabolismo (Lipogénesis y Síntesis de Lípidos Complejos)

• Lipogénesis: Cuando hay un exceso de energía (proveniente de carbohidratos o proteínas), el hígado y, en menor medida, el tejido adiposo pueden sintetizar ácidos grasos a partir de acetil-CoA (lipogénesis de novo). Estos AG se esterifican con glicerol-3-fosfato para formar TG, que se almacenan en el tejido adiposo o se empaquetan en VLDL en el hígado.
• Síntesis de Fosfolípidos: Casi todas las células pueden sintetizar fosfolípidos para sus membranas, aunque la mayor producción ocurre en el hígado.
• Síntesis de Colesterol: El colesterol endógeno se sintetiza principalmente en el hígado a partir de acetil-CoA. Esta vía es compleja y regulada por la enzima HMG-CoA reductasa. El colesterol es esencial para las membranas celulares y es precursor de ácidos biliares y hormonas esteroides.

Transporte de Lípidos en Sangre: Lipoproteínas

Dado que los lípidos son insolubles en agua, se transportan en el plasma empaquetados en macromoléculas llamadas lipoproteínas. Estas partículas tienen un núcleo hidrofóbico (TG y ésteres de colesterol) y una cubierta anfipática (fosfolípidos, colesterol libre y proteínas específicas llamadas apoproteínas o apolipoproteínas).

Existen varios tipos principales de lipoproteínas, que difieren en tamaño, densidad, composición lipídica y apoproteínas:

• Quilomicrones (QM): Los más grandes y menos densos. Se forman en el intestino delgado para transportar lípidos dietéticos (principalmente TG exógenos y algo de colesterol). Contienen ApoB-48. Liberan AG a los tejidos por acción de la LPL y sus remanentes son captados por el hígado.
• Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): Producidas en el hígado para transportar lípidos endógenos (principalmente TG sintetizados en el hígado y colesterol) a los tejidos periféricos. Contienen ApoB-100. También son sustrato de la LPL.
• Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL): Son remanentes de las VLDL tras la hidrólisis de parte de sus TG. Contienen menos TG y están enriquecidas relativamente en colesterol. Pueden ser captadas por el hígado o convertirse en LDL.
• Lipoproteínas de baja densidad (LDL): Derivadas principalmente de las VLDL/IDL. Son las principales transportadoras de colesterol hacia los tejidos periféricos y el hígado. Ricas en colesterol y contienen ApoB-100. Son captadas por las células a través del receptor de LDL. Niveles elevados de LDL-colesterol («colesterol malo») se asocian con aterosclerosis.
• Lipoproteínas de alta densidad (HDL): Las más pequeñas y densas, ricas en proteínas (ApoA-I principal). Se forman en el hígado e intestino. Participan en el transporte reverso del colesterol, recogiendo el exceso de colesterol de los tejidos periféricos y transportándolo de vuelta al hígado para su excreción en la bilis. Niveles elevados de HDL-colesterol («colesterol bueno») se consideran protectores contra la aterosclerosis.

Dislipemias

Son alteraciones metabólicas caracterizadas por concentraciones anormales de lípidos (colesterol, triglicéridos) o lipoproteínas en la sangre. Son un factor de riesgo mayor para el desarrollo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.

Tipos Principales

1. Hiperlipemias (o Hiperlipoproteinemias): Aumento de uno o más lípidos o lipoproteínas en sangre por encima de los niveles recomendados.
   • Hipercolesterolemia aislada: Elevación del colesterol total y, específicamente, del colesterol LDL (C-LDL). Puede deberse a factores genéticos (ej., hipercolesterolemia familiar por defectos en el receptor de LDL), hipotiroidismo, síndrome nefrótico, o factores dietéticos (dieta alta en grasas saturadas y trans).
   • Hipertrigliceridemia aislada: Elevación de los triglicéridos (TG), a menudo asociada a VLDL elevadas. Puede ser de causa genética, o secundaria a condiciones como diabetes mellitus mal controlada, obesidad, síndrome metabólico, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia renal crónica o ciertos fármacos. Niveles muy altos (>500-1000 mg/dL) aumentan el riesgo de pancreatitis aguda.
   • Hiperlipemia mixta (o combinada): Aumento conjunto de colesterol (C-LDL) y triglicéridos (TG). Puede tener causas genéticas (ej., hiperlipidemia familiar combinada) o ser secundaria a síndrome metabólico, diabetes tipo 2, obesidad, etc.
   • Descenso del Colesterol HDL (C-HDL bajo): Aunque no es una «hiperlipemia», niveles bajos de C-HDL (<40 mg/dL en hombres, <50 mg/dL en mujeres) son un factor de riesgo cardiovascular independiente. Pueden asociarse a hipertrigliceridemia, obesidad abdominal, sedentarismo, tabaquismo y factores genéticos.
2. Hipolipidemias: Disminución de lípidos o lipoproteínas en sangre. Son menos frecuentes y a menudo secundarias a malnutrición, hipertiroidismo o enfermedades graves. Algunas formas genéticas raras incluyen:
   • Hipoalfalipoproteinemia: Niveles muy bajos de HDL (ej., enfermedad de Tangier).
   • Hipobetalipoproteinemia: Niveles bajos de LDL y ApoB.
   • Abetalipoproteinemia: Ausencia casi total de lipoproteínas que contienen ApoB (QM, VLDL, LDL) debido a un defecto genético. Causa niveles muy bajos de colesterol y TG en sangre, malabsorción severa de grasas y vitaminas liposolubles, esteatorrea, y problemas neurológicos y retinianos. Suele identificarse en lactantes.

Niveles de Referencia (Ejemplos – pueden variar ligeramente)

• Colesterol Total: Deseable <200 mg/dL.
• Colesterol LDL: Óptimo <100 mg/dL (objetivos más bajos en pacientes de alto riesgo cardiovascular).
• Colesterol HDL: Deseable >40 mg/dL (hombres), >50 mg/dL (mujeres).
• Triglicéridos: Deseable <150 mg/dL.

Dieta y Aterosclerosis

La dieta influye significativamente en el riesgo de aterosclerosis, principalmente a través de su efecto sobre las lipoproteínas plasmáticas, pero también sobre otros factores de riesgo como la obesidad, la hipertensión arterial y la inflamación.

Los factores dietéticos clave que impactan la aterosclerosis incluyen:

• Tipo y Cantidad de Grasas:
  • Ácidos grasos saturados (AGS): Elevan el colesterol LDL y el colesterol total. Se encuentran principalmente en productos de origen animal (carnes rojas, lácteos enteros, mantequilla) y algunos aceites vegetales tropicales (coco, palma). Su consumo elevado se asocia a mayor riesgo cardiovascular.
  • Ácidos grasos trans: Producidos industrialmente (hidrogenación de aceites vegetales) o presentes en pequeñas cantidades en grasas de rumiantes. Elevan el C-LDL, disminuyen el C-HDL y aumentan la inflamación. Se encuentran en margarinas sólidas, bollería industrial, fritos comerciales. Su consumo debe ser mínimo.
  • Ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) omega-6 (n-6): Como el ácido linoleico (aceites de girasol, maíz, soja). Tienen un efecto hipocolesterolemiante (reducen C-LDL y C-Total), pero un consumo excesivo en desequilibrio con los omega-3 podría tener efectos proinflamatorios.
  • Ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) omega-3 (n-3): Como el EPA y DHA (pescados azules) y el ALA (nueces, lino, chía). Ayudan a reducir los triglicéridos, tienen efectos antiinflamatorios, antitrombóticos y pueden mejorar la función endotelial. Su consumo se asocia a menor riesgo cardiovascular.
  • Ácidos grasos monoinsaturados (AGMI): Como el ácido oleico (aceite de oliva, aguacate, frutos secos). Disminuyen el colesterol total y LDL, y pueden aumentar o mantener el HDL. La dieta mediterránea, rica en AGMI, se considera cardioprotectora.
• Cantidad de Colesterol Ingerida: El colesterol dietético (yema de huevo, mariscos, vísceras) tiene un impacto menor sobre el colesterol sanguíneo que las grasas saturadas y trans en la mayoría de las personas, aunque existe variabilidad individual en la respuesta. Las recomendaciones actuales se centran más en limitar las grasas saturadas y trans.
• Contenido Calórico Global y Carbohidratos: Un exceso calórico sostenido conduce a obesidad, que es un factor de riesgo cardiovascular importante y se asocia a dislipemia (TG altos, HDL bajo), resistencia a la insulina e hipertensión. Dietas muy altas en carbohidratos refinados (azúcares, harinas blancas) pueden elevar los triglicéridos y disminuir el HDL en personas susceptibles.
• Fibra Dietética: Especialmente la fibra soluble (avena, legumbres, frutas) ayuda a reducir el colesterol LDL.
• Otros Componentes: Fitoesteroles (reducen absorción de colesterol), antioxidantes (frutas, verduras), sodio (relacionado con hipertensión).

Digestión, Absorción y Metabolismo de Proteínas

Digestión de Proteínas

La digestión de las proteínas de la dieta ocurre en el tubo digestivo mediante la acción de enzimas proteolíticas (peptidasas) que las hidrolizan en aminoácidos libres, dipéptidos y tripéptidos.

1. Estómago: El ambiente ácido (pH 1-3) del jugo gástrico desnaturaliza las proteínas y activa el pepsinógeno (secretado por las células principales) en pepsina. La pepsina comienza la hidrólisis de las proteínas en polipéptidos más pequeños.
2. Intestino Delgado: La principal digestión ocurre en el duodeno y yeyuno. El páncreas secreta zimógenos (precursores inactivos de enzimas) como el tripsinógeno, quimotripsinógeno, procarboxipeptidasas y proelastasa. La enteroquinasa, una enzima del borde en cepillo intestinal, activa el tripsinógeno en tripsina. La tripsina, a su vez, activa a los demás zimógenos pancreáticos. Estas enzimas (tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasas, elastasa) hidrolizan los polipéptidos en péptidos más pequeños. Finalmente, las peptidasas del borde en cepillo intestinal (aminopeptidasas, dipeptidasas) completan la digestión, generando aminoácidos libres, dipéptidos y tripéptidos.

Absorción de Proteínas

Los productos finales de la digestión proteica (aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos) se absorben principalmente en el duodeno y yeyuno a través de las células epiteliales (enterocitos) de las vellosidades intestinales.

• Los aminoácidos libres se absorben mediante sistemas de transporte activo secundarios, dependientes de sodio (Na+), específicos para diferentes grupos de aminoácidos (neutros, básicos, ácidos, etc.).
• Los dipéptidos y tripéptidos se absorben mediante un transportador diferente (PepT1), acoplado a un gradiente de protones (H+). Una vez dentro del enterocito, la mayoría de estos péptidos son hidrolizados a aminoácidos libres por peptidasas citosólicas.
• Los aminoácidos libres salen del enterocito hacia la sangre portal mediante transportadores específicos en la membrana basolateral.

Metabolismo de Proteínas y Aminoácidos

El hígado juega un papel central en el metabolismo de los aminoácidos absorbidos, que llegan a él a través de la vena porta.

• Pool de Aminoácidos: Los aminoácidos de la dieta, junto con los provenientes de la degradación de proteínas corporales, forman un pool dinámico disponible para diversas vías metabólicas.
• Síntesis de Proteínas: Los aminoácidos son utilizados para la síntesis de proteínas hepáticas (albúmina, factores de coagulación, lipoproteínas, etc.) y proteínas en otros tejidos (músculo, enzimas, hormonas peptídicas, etc.). Existe un recambio proteico continuo (síntesis y degradación).
• Síntesis de Compuestos Nitrogenados no Proteicos: Los aminoácidos son precursores para la síntesis de bases nitrogenadas (purinas, pirimidinas), neurotransmisores (serotonina, catecolaminas), creatina, glutatión, hemo, etc.
• Catabolismo de Aminoácidos: Cuando hay un exceso de aminoácidos o durante el ayuno, los aminoácidos pueden ser catabolizados. El grupo amino (-NH2) se elimina mediante transaminación y desaminación, generando amoniaco (NH3), que es tóxico.
• Ciclo de la Urea: El hígado convierte el amoniaco tóxico en urea, un compuesto menos tóxico y soluble en agua, que se libera a la sangre y se excreta por los riñones en la orina.
• Metabolismo del Esqueleto Carbonado: El esqueleto carbonado restante del aminoácido (cetoácido) puede entrar en vías metabólicas centrales: oxidarse para producir energía (ATP), convertirse en glucosa (aminoácidos glucogénicos, a través de la gluconeogénesis hepática), o convertirse en ácidos grasos o cuerpos cetónicos (aminoácidos cetogénicos).

Fisiopatología del Metabolismo de los Aminoácidos (Aminoacidopatías)

Son trastornos, generalmente hereditarios, causados por defectos en enzimas o transportadores implicados en el metabolismo de aminoácidos específicos. Las consecuencias suelen ser:

• Acumulación de metabolitos: El aminoácido o sus precursores se acumulan antes del bloqueo enzimático, pudiendo ser tóxicos.
• Disminución de productos finales: Falta del producto normal de la vía metabólica, que puede ser esencial.

Aminoacidopatías por Bloqueo Metabólico

• Trastornos del Ciclo de la Urea: Defectos en las enzimas de este ciclo hepático impiden la detoxificación del amoniaco, llevando a hiperamonemia. La acumulación de amonio es muy tóxica para el sistema nervioso central, pudiendo causar letargia, vómitos, convulsiones, coma y daño neurológico permanente (encefalopatía hepática en casos adquiridos, o encefalopatía neonatal en defectos congénitos).
• Trastornos de Aminoácidos Aromáticos (Fenilalanina y Tirosina):
  • Hiperfenilalaninemia / Fenilcetonuria (PKU): El defecto más común es en la enzima fenilalanina hidroxilasa, que convierte fenilalanina (Phe) en tirosina (Tyr). La acumulación de Phe y sus metabolitos (fenilcetonas) es tóxica para el desarrollo cerebral. La forma clásica de PKU, si no se trata con una dieta estricta baja en Phe desde el nacimiento (detectada por cribado neonatal), causa discapacidad intelectual severa, microcefalia, convulsiones y problemas de comportamiento.
  • Otros trastornos incluyen la tirosinemia (defectos en el catabolismo de la tirosina) y la alcaptonuria (defecto en la homogentisato oxidasa, causa orina oscura y ocronosis).
• Trastornos de Aminoácidos Ramificados (Valina, Leucina, Isoleucina):
  • Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce (MSUD): Defecto en el complejo enzimático deshidrogenasa de cetoácidos de cadena ramificada. Se acumulan los aminoácidos ramificados y sus cetoácidos correspondientes, causando cetoacidosis, letargia, vómitos, problemas neurológicos graves (retraso, convulsiones, coma) y un olor característico a jarabe de arce en la orina y el cerumen. Requiere tratamiento dietético estricto.
• Trastornos de Aminoácidos Sulfurados (Metionina y Cisteína):
  • Homocistinuria clásica: Defecto más común en la enzima cistationina beta-sintasa. Causa acumulación de homocisteína en plasma y tejidos. Clínicamente se asocia a problemas oculares (luxación del cristalino), esqueléticos (similares al Marfan), riesgo aumentado de trombosis arterial y venosa, y discapacidad intelectual.
  • La hiperhomocisteinemia (niveles elevados de homocisteína) también puede ser causada por deficiencias nutricionales (folato, B12, B6) y se considera un factor de riesgo cardiovascular.

Aminoacidopatías por Defecto en el Transporte de Aminoácidos

• Cistinuria: Defecto hereditario en un transportador tubular renal y intestinal que afecta la reabsorción de aminoácidos dibásicos: cistina, ornitina, lisina y arginina (COLA). La consecuencia clínica principal es la excreción excesiva de cistina en la orina. La cistina es poco soluble y tiende a precipitar, formando cálculos renales de cistina recurrentes, que pueden causar cólico nefrítico, infecciones urinarias y daño renal.
• Otros ejemplos incluyen la enfermedad de Hartnup (defecto en transporte de aminoácidos neutros).

Fisiopatología del Metabolismo de las Proteínas Plasmáticas

Hipoproteinemias

Se refieren a una disminución en la concentración total de proteínas en el plasma. La causa más frecuente y clínicamente significativa es la hipoalbuminemia (disminución de la albúmina, la proteína plasmática más abundante).

Causas de Hipoalbuminemia

• Defecto en la síntesis:
  • Insuficiencia hepática crónica (cirrosis): El hígado es el único sitio de síntesis de albúmina; si está dañado, la producción disminuye.
  • Malnutrición proteico-energética severa (Kwashiorkor): Falta de aporte adecuado de aminoácidos esenciales para la síntesis.
• Aumento de las pérdidas:
  • Renales: Síndrome nefrótico, caracterizado por proteinuria masiva (pérdida de grandes cantidades de proteínas, principalmente albúmina, en la orina) debido a daño glomerular.
  • Digestivas: Enteropatías pierdeproteínas (enfermedades inflamatorias intestinales, linfangiectasia intestinal) donde se pierden proteínas a través de la mucosa intestinal dañada.
  • Cutáneas: Quemaduras extensas, dermatosis exudativas graves.
• Aumento del catabolismo: En estados hipercatabólicos como sepsis, traumatismos graves, cáncer avanzado.
• Hemodilución: En situaciones de sobrecarga de volumen (insuficiencia cardíaca, administración excesiva de fluidos IV).

Consecuencias de la Hipoalbuminemia

La albúmina es el principal determinante de la presión oncótica del plasma. Su disminución reduce esta presión, lo que favorece el desplazamiento de agua desde el espacio intravascular hacia el líquido intersticial, causando edema generalizado (anasarca). En casos severos, puede haber ascitis (líquido en la cavidad peritoneal) y derrame pleural (líquido en el espacio pleural).

Disminución de Globulinas

• Descenso de alfa-1-globulinas: Principalmente causado por el déficit de alfa-1-antitripsina (AAT). Es un trastorno genético donde una AAT anormalmente plegada no se secreta eficientemente del hígado, acumulándose en los hepatocitos. Esto puede causar enfermedad hepática crónica (hepatitis neonatal, cirrosis en adultos) y, por la falta de AAT funcional en pulmón (inhibe la elastasa de neutrófilos), enfisema pulmonar precoz.
• Descenso de gammaglobulinas (Hipogammaglobulinemia): Implica una disminución de los anticuerpos (inmunoglobulinas). Puede ser congénito (inmunodeficiencias primarias) o adquirido (secundario a neoplasias hematológicas como mieloma múltiple o leucemia linfática crónica, fármacos inmunosupresores, síndrome nefrótico, enteropatías pierdeproteínas). Conlleva un aumento de la susceptibilidad a infecciones.

Amiloidosis

La amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de una proteína fibrilar anormal, llamada amiloide, en diversos órganos y tejidos. Esta proteína es insoluble, resistente a la degradación proteolítica y a la fagocitosis, y su acumulación progresiva altera la estructura y función de los órganos afectados.

Existen diferentes tipos de amiloidosis, clasificadas según la proteína precursora que forma las fibrillas amiloides.

Formas Sistémicas (Afectan múltiples órganos)

• Amiloidosis AL (Primaria): La más común. El precursor es una cadena ligera de inmunoglobulina monoclonal producida por una discrasia de células plasmáticas (mieloma múltiple o gammapatía monoclonal). Afecta frecuentemente riñones (síndrome nefrótico, insuficiencia renal), corazón (insuficiencia cardíaca restrictiva, arritmias), sistema nervioso (neuropatía periférica y autonómica), tracto digestivo (malabsorción, hepatomegalia, macroglosia), piel (púrpura periorbitaria).
• Amiloidosis AA (Secundaria): El precursor es la proteína sérica amiloide A (SAA), un reactante de fase aguda. Ocurre como complicación de enfermedades inflamatorias crónicas (artritis reumatoide, espondiloartropatías, enfermedad inflamatoria intestinal), infecciones crónicas (tuberculosis, osteomielitis) o algunas neoplasias. Afecta principalmente riñones, hígado y bazo.
• Amiloidosis Hereditarias: Causadas por mutaciones en genes que codifican diversas proteínas (transtiretina – TTR, fibrinógeno, apolipoproteína A-I, etc.). La amiloidosis por TTR mutada (ATTRm) es la más frecuente, causando polineuropatía y/o cardiomiopatía.
• Amiloidosis ATTRwt (Wild-Type o Senil): El precursor es la transtiretina normal (no mutada), que tiende a formar amiloide con la edad. Afecta principalmente al corazón en personas mayores (cardiomiopatía amiloide senil) y puede causar síndrome del túnel carpiano.

Formas Localizadas

El depósito de amiloide se limita a un solo órgano o tejido.

• Amiloide Aβ (Alzheimer): Depósito de péptido beta-amiloide en el cerebro, formando las placas seniles características de la enfermedad de Alzheimer y la angiopatía amiloide cerebral (aumenta riesgo de hemorragia).
• Amiloide IAPP (Diabetes tipo 2): Depósito de polipéptido amiloide insular (IAPP o amilina) en los islotes pancreáticos, asociado a la disfunción de las células beta en la diabetes tipo 2.
• Otros: Amiloidosis cutánea, laríngea, vesical, etc.

Las manifestaciones clínicas dependen del tipo de amiloide, la cantidad depositada y su distribución en el organismo.

Fisiopatología del Metabolismo de las Purinas

Las purinas (adenina y guanina) son bases nitrogenadas esenciales, componentes de los nucleótidos (ATP, GTP) y de los ácidos nucleicos (ADN y ARN).

• Origen: Provienen de la síntesis de novo en las células, del catabolismo de los ácidos nucleicos endógenos y de la dieta (especialmente alimentos ricos en células como carnes rojas, vísceras, mariscos, legumbres).
• Catabolismo: El producto final del catabolismo de las purinas en humanos es el ácido úrico. Este proceso ocurre principalmente en el hígado. El ácido úrico circula en la sangre y se elimina mayoritariamente por vía renal (aproximadamente 2/3) y una parte por vía intestinal (1/3).

Hiperuricemia

Es la acumulación de ácido úrico en sangre por encima de los niveles normales (generalmente > 6.8-7 mg/dL, que es el límite de solubilidad en fluidos fisiológicos). Puede ser asintomática o causar manifestaciones clínicas.

Causas de Hiperuricemia

• Aumento de la producción de ácido úrico:
  • Idiopática/Primaria: La causa más común, a menudo con base genética y relacionada con factores dietéticos y estilo de vida.
  • Aumento del recambio celular: Destrucción celular masiva que libera gran cantidad de ácidos nucleicos, como en enfermedades hematológicas (leucemias, linfomas, policitemia vera), psoriasis extensa, o tras quimioterapia o radioterapia (síndrome de lisis tumoral).
  • Aumento del catabolismo del ATP: Ejercicio físico intenso, consumo de alcohol (especialmente cerveza), ingesta elevada de fructosa.
  • Alteraciones enzimáticas congénitas: Raras, como el déficit de HGPRT (síndrome de Lesch-Nyhan) o la hiperactividad de PRPP sintetasa.
  • Dieta rica en purinas.
• Disminución en la excreción renal de ácido úrico:
  • Idiopática/Primaria: La causa más frecuente de hiperuricemia persistente.
  • Insuficiencia renal crónica: Reduce la capacidad de filtrar ácido úrico.
  • Fármacos: Diuréticos (tiazidas, de asa), aspirina a dosis bajas, ciclosporina, pirazinamida.
  • Condiciones metabólicas: Cetoacidosis (diabética, alcohólica), acidosis láctica, deshidratación, hipotiroidismo.
  • Intoxicación por plomo (gota saturnina).
  • Hipertensión arterial, obesidad, síndrome metabólico.

Manifestaciones Clínicas de la Hiperuricemia (Gota)

Cuando la concentración de ácido úrico supera su límite de solubilidad, puede precipitar formando cristales de urato monosódico (UMS) en las articulaciones y otros tejidos.

• Artritis gotosa aguda: Episodios súbitos de inflamación articular muy dolorosa (típicamente afecta la primera articulación metatarsofalángica – podagra, pero también tobillos, rodillas, muñecas, codos). Desencadenada por la fagocitosis de cristales de UMS por los leucocitos, liberando mediadores inflamatorios.
• Gota tofácea crónica: Tras años de hiperuricemia no controlada, se forman depósitos de cristales de UMS rodeados de reacción inflamatoria crónica, llamados tofos. Son nódulos visibles y palpables que aparecen en articulaciones, tendones (ej., tendón de Aquiles), bursas (ej., olécranon), pabellones auriculares y tejido subcutáneo. Pueden causar destrucción articular y deformidad.
• Nefropatía por urato: Depósito de cristales de UMS en el intersticio renal, causando inflamación crónica y fibrosis (nefropatía gotosa crónica), que puede llevar a insuficiencia renal.
• Litiasis úrica (Nefrolitiasis): Formación de cálculos renales de ácido úrico (no de UMS) debido a la sobresaturación de ácido úrico en la orina (favorecida por orina ácida y concentrada). Pueden causar cólico nefrítico, hematuria e infecciones.
• Nefropatía úrica aguda: Ocurre en situaciones de producción masiva y rápida de ácido úrico (ej., síndrome de lisis tumoral), donde los cristales de ácido úrico precipitan y obstruyen los túbulos renales, causando insuficiencia renal aguda.

Fisiopatología de las Porfirinas

Las porfirinas son compuestos cíclicos tetrapirrólicos que, al unirse a metales (como el hierro), forman grupos prostéticos esenciales para diversas proteínas.

• El compuesto más importante en humanos es el grupo hemo, una porfirina que contiene un átomo de hierro (Fe2+). El grupo hemo es crucial para:
  • Hemoglobina: Transporte de oxígeno en los glóbulos rojos.
  • Mioglobina: Almacenamiento de oxígeno en el músculo.
  • Citocromos: Participan en la cadena de transporte de electrones (respiración celular) y en reacciones de detoxificación hepática (citocromo P450).
  • Catalasas y Peroxidasas: Enzimas antioxidantes.
• Síntesis del Hemo: Es un proceso complejo que ocurre en múltiples pasos enzimáticos, principalmente en la médula ósea (para la hemoglobina) y en el hígado (para los citocromos). Comienza con glicina y succinil-CoA.

Porfirias

Son un grupo de trastornos metabólicos, en su mayoría hereditarios, causados por defectos en las enzimas de la vía de síntesis del hemo. Cada tipo de porfiria se debe a la deficiencia de una enzima específica.

Consecuencias del Bloqueo Enzimático

1. Acumulación de metabolitos precursores: Los intermediarios de la vía del hemo que se encuentran antes del bloqueo enzimático se acumulan en los tejidos y se excretan en orina y heces. Estos precursores acumulados son responsables de las manifestaciones clínicas.
2. Disminución de la síntesis de hemo: Aunque generalmente no es lo suficientemente severa como para causar anemia significativa (excepto en algunas formas raras), la deficiencia relativa de hemo puede desregular la vía (pérdida de retroinhibición sobre la primera enzima, ALA sintasa), exacerbando la acumulación de precursores.

Tipos Principales y Manifestaciones

Las porfirias se clasifican según el sitio principal de expresión del defecto enzimático (hepáticas o eritropoyéticas) y según las manifestaciones clínicas predominantes (agudas neuroviscerales o cutáneas).

• Porfirias Agudas Hepáticas (PAH): Incluyen la Porfiria Aguda Intermitente (PAI, la más común), la Coproporfiria Hereditaria (CPH) y la Porfiria Variegata (PV). Se caracterizan por la acumulación de los precursores iniciales ALA (ácido delta-aminolevulínico) y PBG (porfobilinógeno), que son neurotóxicos.
  • Manifestaciones: Se presentan como ataques agudos neuroviscerales, a menudo desencadenados por fármacos, alcohol, ayuno o estrés. Incluyen dolor abdominal intenso, náuseas, vómitos, estreñimiento, taquicardia, hipertensión, síntomas neurológicos (neuropatía periférica motora, debilidad muscular, parálisis), síntomas psiquiátricos (ansiedad, confusión, alucinaciones, psicosis) e hiponatremia. La orina puede oscurecerse al exponerse a la luz (por oxidación del PBG). La CPH y la PV también pueden tener síntomas cutáneos.
• Porfirias con Manifestaciones Cutáneas (Fotocutáneas): Se deben a la acumulación de porfirinas (no ALA ni PBG) en la piel. Estas porfirinas absorben la luz visible (especialmente alrededor de 400 nm) y generan especies reactivas de oxígeno que dañan la piel.
  • Porfiria Cutánea Tarda (PCT): La porfiria más frecuente en general. Acumulación de uroporfirinas. Causa fotosensibilidad cutánea crónica con fragilidad de la piel, ampollas, erosiones, quistes de milium e hiperpigmentación en áreas expuestas al sol (dorso de manos, cara). A menudo asociada a factores desencadenantes como alcohol, estrógenos, hierro hepático elevado, hepatitis C.
  • Protoporfiria Eritropoyética (PPE): Acumulación de protoporfirina. Causa fotosensibilidad aguda dolorosa (ardor, picor, edema) minutos después de la exposición solar, sin formación de ampollas evidentes. Puede asociarse a enfermedad hepática.
  • Porfiria Eritropoyética Congénita (PEC o Enfermedad de Günther): Muy rara y grave. Acumulación de uroporfirina I. Causa fotosensibilidad severa desde la infancia con mutilaciones, eritrodoncia (dientes rojos), anemia hemolítica y esplenomegalia.

Fisiopatología del Metabolismo del Hierro

El hierro (Fe) es un mineral esencial, cofactor crucial en numerosas enzimas (ej., ciclo de Krebs, síntesis de ADN) y componente fundamental del grupo hemo en proteínas transportadoras y almacenadoras de oxígeno (hemoglobina, mioglobina) y en citocromos.

Absorción, Transporte y Almacenamiento

• Hierro Dietético: Existe en dos formas: hierro hemo (en carnes, aves, pescado), que se absorbe eficientemente, y hierro no hemo (en vegetales, legumbres, cereales, huevos, lácteos), presente como Fe3+ (férrico) o Fe2+ (ferroso). La absorción del hierro no hemo es menor y está influenciada por otros componentes de la dieta (vitamina C la favorece, fitatos y taninos la inhiben).
• Absorción: Ocurre principalmente en el duodeno. El Fe3+ no hemo debe ser reducido a Fe2+ por reductasas en la membrana apical del enterocito (ayudado por el ácido gástrico). El Fe2+ entra al enterocito a través del transportador DMT1. El hierro hemo entra por un transportador específico y libera el Fe dentro de la célula.
• Regulación: La absorción de hierro está finamente regulada por la hormona peptídica hepcidina, producida por el hígado. La hepcidina bloquea la salida de hierro del enterocito (y de los macrófagos) hacia la sangre al degradar el transportador de hierro basolateral, la ferroportina. La producción de hepcidina aumenta cuando las reservas de hierro son altas o hay inflamación, y disminuye cuando hay déficit de hierro o aumento de la eritropoyesis.
• Transporte: El hierro que sale del enterocito (o de los macrófagos) se oxida a Fe3+ y se une a la transferrina, la proteína transportadora de hierro en el plasma. La transferrina entrega el hierro a las células que lo necesitan (principalmente precursores eritroides en la médula ósea) a través de receptores de transferrina (TfR).
• Almacenamiento: El exceso de hierro se almacena dentro de las células unido a la proteína ferritina (principalmente en hígado, bazo, médula ósea y macrófagos). La ferritina puede almacenar hierro de forma segura y liberarlo cuando sea necesario. Depósitos más grandes e insolubles de hierro forman la hemosiderina (visible en macrófagos).
• Reciclaje: La mayor parte del hierro corporal proviene del reciclaje de la hemoglobina de los eritrocitos senescentes, que son fagocitados por los macrófagos del sistema retículo endotelial (bazo, hígado). Estos macrófagos liberan el hierro a la transferrina para su reutilización.
• Pérdidas: El cuerpo humano tiene una capacidad muy limitada para excretar el exceso de hierro. Las pérdidas diarias son pequeñas, principalmente a través de la descamación de células epiteliales (piel, intestino) y pequeñas pérdidas de sangre. Las mujeres en edad fértil pierden hierro adicional con la menstruación.

Catabolismo de la Hemoglobina

Cuando los eritrocitos envejecidos son eliminados por los macrófagos, la hemoglobina se degrada:

1. La globina (parte proteica) se hidroliza en aminoácidos, que se reutilizan.
2. El grupo hemo se abre por acción de la hemo oxigenasa, liberando:

• Hierro (Fe2+): Que se reutiliza (se almacena como ferritina o se libera a la transferrina).
• Monóxido de carbono (CO): Se elimina por la respiración.
• Biliverdina: Un pigmento verde, que es rápidamente reducido a bilirrubina (pigmento amarillo-naranja).

Déficit de Hierro (Ferropenia)

Es la deficiencia nutricional más común en el mundo. Puede originarse por varios mecanismos:

• Ingesta insuficiente de hierro: Dietas pobres en hierro biodisponible (dietas vegetarianas estrictas sin suplementación adecuada, desnutrición).
• Disminución de la absorción: Aclorhidria (falta de ácido gástrico), cirugía gástrica, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal.
• Aumento de las pérdidas de hierro:
  • Hemorragias crónicas: Pérdidas ginecológicas (menstruación abundante), pérdidas digestivas (úlceras, gastritis, cáncer colorrectal, angiodisplasias, parásitos), donación frecuente de sangre, hematuria crónica.
  • Hemorragias agudas importantes.
• Aumento de las necesidades de hierro: Etapas de crecimiento rápido (infancia, adolescencia), embarazo, lactancia.

Etapas del Déficit de Hierro

1. Depleción de los depósitos (Ferropenia latente): Se utilizan las reservas de hierro (ferritina) para mantener la eritropoyesis normal. Los niveles de ferritina sérica disminuyen, pero la hemoglobina y el hierro sérico son aún normales.
2. Eritropoyesis deficiente en hierro (Ferropenia sin anemia): Los depósitos están agotados. Disminuye el hierro sérico y la saturación de transferrina. La médula ósea empieza a tener dificultades para sintetizar hemoglobina, pero la concentración de hemoglobina en sangre aún se mantiene dentro de límites normales (o ligeramente bajos). Puede haber síntomas tisulares de falta de hierro.
3. Anemia ferropénica: La falta de hierro es lo suficientemente severa como para limitar la producción de hemoglobina. La concentración de hemoglobina cae por debajo de los valores normales. Los glóbulos rojos se vuelven microcíticos (pequeños) e hipocrómicos (pálidos).

Manifestaciones Clínicas de la Ferropenia

• Síntomas de anemia: Fatiga, debilidad, palidez cutáneo-mucosa, disnea de esfuerzo, taquicardia, cefalea, mareos.
• Síntomas por déficit de hierro tisular (pueden aparecer antes de la anemia):
  • Sistema nervioso: Irritabilidad, disminución de la concentración y memoria, bajo rendimiento escolar/laboral, síndrome de piernas inquietas, pica (compulsión por ingerir sustancias no alimentarias como tierra, hielo, tiza). En niños, puede afectar el desarrollo psicomotor.
  • Piel y faneras: Piel seca, prurito, cabello frágil y quebradizo, caída del cabello (alopecia), uñas frágiles, quebradizas, con estrías longitudinales o coiloniquia (uñas en cuchara).
  • Mucosas: Glositis (lengua lisa, dolorosa), estomatitis angular (fisuras en comisuras bucales), disfagia por membranas esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson, raro).
  • Muscular: Disminución de la tolerancia al ejercicio, debilidad muscular.

Datos de Laboratorio en Anemia Ferropénica

• Hemograma: Hemoglobina y hematocrito bajos, VCM (Volumen Corpuscular Medio) bajo (microcitosis), HCM (Hemoglobina Corpuscular Media) y CHCM (Concentración de HCM) bajos (hipocromía), RDW (Amplitud de Distribución Eritrocitaria) aumentado (anisocitosis). Trombocitosis reactiva puede estar presente.
• Metabolismo del hierro: Ferritina sérica muy baja (<15-30 ng/mL), hierro sérico (sideremia) bajo, capacidad total de fijación de hierro (TIBC) o transferrina aumentados, índice de saturación de transferrina (IST = Hierro sérico / TIBC * 100) muy bajo (<16%). Receptor soluble de transferrina (sTfR) elevado.

Sobrecarga de Hierro

Acumulación excesiva de hierro en el organismo.

• Hemocromatosis Hereditaria (HH): Grupo de trastornos genéticos (el más común por mutaciones en el gen HFE) que causan un aumento inapropiado de la absorción intestinal de hierro debido a una producción deficiente o ineficaz de hepcidina. El hierro se acumula progresivamente en los hepatocitos y células parenquimatosas de otros órganos (páncreas, corazón, hipófisis, articulaciones, piel).
  • Manifestaciones clínicas (suelen aparecer en adultos, más precoz en hombres): Fatiga crónica, artralgias/artropatía (especialmente en 2ª y 3ª metacarpofalángicas), hepatomegalia, cirrosis hepática (con riesgo aumentado de hepatocarcinoma), diabetes mellitus («diabetes bronceada» por afectación pancreática e hiperpigmentación cutánea), miocardiopatía (insuficiencia cardíaca, arritmias), hipogonadismo hipogonadotropo (disfunción eréctil, amenorrea), hiperpigmentación cutánea (color grisáceo o bronceado).
  • Laboratorio: Ferritina sérica muy elevada, índice de saturación de transferrina elevado (>45-50%).
• Sobrecarga de Hierro Secundaria:
  • Transfusiones múltiples: En pacientes con anemias crónicas que requieren transfusiones frecuentes (talasemia mayor, síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica). Cada concentrado de hematíes aporta unos 200-250 mg de hierro.
  • Anemias con eritropoyesis ineficaz: Como la talasemia, donde la médula ósea es muy activa pero produce glóbulos rojos defectuosos. Esto suprime la hepcidina y aumenta la absorción de hierro, incluso sin transfusiones.
  • Administración parenteral excesiva de hierro.
  • Enfermedad hepática crónica (ej., hepatitis C, esteatohepatitis no alcohólica): Puede haber cierto grado de sobrecarga de hierro.
• Hemosiderosis: Término que a veces se usa para describir el depósito de hemosiderina (hierro visible histológicamente) en los tejidos, especialmente en los macrófagos (sistema retículo endotelial) como ocurre en la sobrecarga secundaria por transfusiones o hemólisis. Generalmente, se considera menos dañina para el parénquima que la acumulación primaria de la hemocromatosis, aunque una sobrecarga masiva también puede causar daño orgánico.

Fisiopatología del Metabolismo del Cobre

El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial, cofactor de varias enzimas importantes (cuproenzimas) como la citocromo c oxidasa (cadena respiratoria), la superóxido dismutasa (antioxidante), la lisil oxidasa (entrecruzamiento de colágeno y elastina), la ceruloplasmina (metabolismo del hierro) y la dopamina beta-hidroxilasa (síntesis de catecolaminas).

Las alteraciones en su metabolismo son menos comunes que las del hierro.

Enfermedad de Wilson

Es el trastorno más significativo del metabolismo del cobre. Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen ATP7B. Este gen codifica una proteína ATPasa transportadora de cobre localizada principalmente en los hepatocitos.

Defectos Causados por la Mutación ATP7B

1. Incapacidad de incorporar el cobre intrahepático a la apoceruloplasmina para formar ceruloplasmina (la principal proteína transportadora de cobre en sangre). Esto lleva a niveles bajos de ceruloplasmina sérica.
2. Defecto en la excreción biliar de cobre: La proteína ATP7B normalmente transporta el exceso de cobre hacia la bilis para su eliminación del organismo. Este proceso está bloqueado.

Consecuencias

Estos defectos provocan una acumulación progresiva de cobre tóxico, inicialmente en el hígado y, posteriormente, cuando la capacidad de almacenamiento hepático se satura, el cobre se libera a la circulación y se deposita en otros órganos, principalmente cerebro, córnea y riñones.

Manifestaciones Clínicas

La enfermedad suele manifestarse entre los 5 y 35 años, aunque puede hacerlo antes o después. Las presentaciones son variables:

• Hepáticas: Pueden variar desde elevación asintomática de transaminasas, esteatosis, hepatitis aguda (similar a la viral), hepatitis crónica activa, hasta cirrosis hepática establecida con sus complicaciones (insuficiencia hepática, hipertensión portal). Una forma fulminante puede ocurrir con fallo hepático agudo, ictericia intensa, coagulopatía y anemia hemolítica Coombs negativa (por daño oxidativo directo del cobre a los eritrocitos).
• Neurológicas: Por depósito de cobre en los ganglios basales. Incluyen síntomas similares al Parkinson (temblor, rigidez, bradicinesia), distonía, disartria (dificultad para hablar), disfagia (dificultad para tragar), ataxia (incoordinación), corea.
• Psiquiátricas: Cambios de personalidad, depresión, psicosis, deterioro cognitivo. A menudo preceden o acompañan a los síntomas neurológicos.
• Oftalmológicas: El signo más característico (aunque no siempre presente) es el anillo de Kayser-Fleischer: un depósito de cobre de color marrón-dorado o verdoso en la membrana de Descemet, en la periferia de la córnea. Visible a simple vista o con lámpara de hendidura. También pueden aparecer cataratas»en giraso».
• Otras: Anemia hemolítica, afectación renal (tubulopatía, nefrolitiasis), óseas (osteoporosis, artritis), cardíacas (arritmias, miocardiopatía).

Diagnóstico

Se basa en la clínica, niveles bajos de ceruloplasmina sérica, aumento de la excreción urinaria de cobre (basal o tras estímulo con D-penicilamina), presencia del anillo de Kayser-Fleischer y, en casos dudosos, cuantificación de cobre hepático en biopsia o análisis genético.

Fisiopatología del Metabolismo de la Vitamina B12 y B9 (Ácido Fólico)

La vitamina B12 (cobalamina) y el ácido fólico (folato o vitamina B9) son vitaminas hidrosolubles esenciales que actúan como coenzimas en reacciones metabólicas cruciales, particularmente en la síntesis de ADN y en el metabolismo de la homocisteína.

Anemias Megaloblásticas

• Son el resultado hematológico característico de la deficiencia de vitamina B12 o de folato.
• La falta de estas vitaminas altera la síntesis de timidina, un nucleótido esencial para la replicación del ADN. Esto provoca un retraso en la maduración nuclear de las células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea, mientras que la maduración citoplasmática continúa (asincronía núcleo-citoplasma).
• Esto resulta en la producción de células sanguíneas grandes y anormales (megaloblastos en médula ósea) y su destrucción prematura (eritropoyesis ineficaz).
• En sangre periférica se observan macrocitosis (glóbulos rojos de gran tamaño, VCM > 100 fL), a menudo con formas ovaladas (macroovalocitos), y puede haber pancitopenia (disminución de glóbulos rojos, blancos y plaquetas) en casos severos. Los neutrófilos pueden ser hipersegmentados.
• Se acompañan de signos de hemólisis intramedular (aumento de LDH y bilirrubina indirecta).

Metabolismo y Deficiencia de Vitamina B12 (Cobalamina)

• Fuentes y Almacenamiento: Se encuentra exclusivamente en alimentos de origen animal (carne, pescado, huevos, lácteos). El cuerpo humano tiene grandes reservas hepáticas (2-5 mg), suficientes para 3-5 años incluso con ingesta nula.
• Absorción: Proceso complejo:
  1. En el estómago, el ácido y la pepsina liberan la B12 de las proteínas alimenticias.
  2. La B12 se une a la haptocorrina (proteína R), secretada en la saliva y jugo gástrico.
  3. En el duodeno, las proteasas pancreáticas degradan la haptocorrina, liberando la B12.
  4. La B12 se une al Factor Intrínseco (FI), una glucoproteína secretada por las células parietales del estómago.
  5. El complejo B12-FI viaja hasta el íleon terminal, donde se une a receptores específicos (cubilina) en los enterocitos y es absorbido por endocitosis.
  6. Dentro del enterocito, la B12 se libera del FI y se une a la transcobalamina II (TCII) para ser transportada en la sangre a los tejidos.
• Funciones Bioquímicas: Actúa como cofactor para dos enzimas:
  • Metionina sintasa: Convierte la homocisteína en metionina, utilizando metil-tetrahidrofolato (MTHF) como donante de metilo. Es crucial para la síntesis de ADN (a través de la regeneración de THF) y el metabolismo de la metionina.
  • Metilmalonil-CoA mutasa: Convierte metilmalonil-CoA en succinil-CoA (intermediario del ciclo de Krebs). Esencial para el metabolismo de ciertos ácidos grasos y aminoácidos.
• Anemia por Deficiencia de B12 (Anemia Perniciosa es un subtipo):
  • Etiología:
    • Bajo consumo: Dietas vegetarianas estrictas o veganas mantenidas durante años sin suplementación.
    • Mala absorción (causas más comunes):
      • Anemia perniciosa: Enfermedad autoinmune que destruye las células parietales gástricas (causando aclorhidria y déficit de FI) o produce anticuerpos anti-FI.
      • Gastrectomía total o parcial, cirugía bariátrica.
      • Enfermedades del íleon terminal (enfermedad de Crohn, resección ileal, tuberculosis intestinal).
      • Insuficiencia pancreática exocrina (falta de proteasas para liberar B12 de haptocorrina).
      • Sobrecrecimiento bacteriano intestinal o infestación por tenia del pescado (Diphyllobothrium latum), que consumen B12.
      • Fármacos (metformina, inhibidores de la bomba de protones a largo plazo).
      • Déficit congénito de FI o de TCII (raro).
  • Clínica:
    • Síntomas de anemia: Fatiga, palidez, disnea, etc. (inicio insidioso).
    • Síntomas digestivos: Glositis (lengua roja, lisa y dolorosa), anorexia, diarrea o estreñimiento leve.
    • Síntomas neurológicos (muy característicos y potencialmente irreversibles): Por desmielinización de los cordones posteriores y laterales de la médula espinal (degeneración combinada subaguda), nervios periféricos y cerebro. Incluyen parestesias en manos y pies, pérdida de sensibilidad vibratoria y posicional, ataxia (dificultad para caminar), debilidad muscular, espasticidad, pérdida de reflejos, demencia, cambios de humor, psicosis. ¡Importante! Los síntomas neurológicos pueden aparecer incluso sin anemia.
  • Laboratorio: Anemia macrocítica (VCM > 100), niveles séricos de B12 bajos, niveles elevados de ácido metilmalónico (AMM) y homocisteína.

Metabolismo y Deficiencia de Folato (Ácido Fólico / Vitamina B9)

• Fuentes y Almacenamiento: Presente en verduras de hoja verde, legumbres, frutas (cítricos), hígado, frutos secos y cereales fortificados. Es termolábil (se destruye con la cocción prolongada). Las reservas corporales (principalmente hepáticas) son menores que las de B12, suficientes solo para 3-4 meses.
• Absorción: Los folatos de la dieta (poliglutamatos) son hidrolizados a monoglutamatos en el intestino y absorbidos principalmente en el yeyuno proximal. Circulan en sangre como metil-tetrahidrofolato (MTHF).
• Funciones Bioquímicas: El tetrahidrofolato (THF), la forma activa, actúa como cofactor en reacciones de transferencia de unidades de un carbono (metilo, formilo, etc.), esenciales para:
  • Síntesis de purinas y pirimidinas (timidilato): Crucial para la síntesis de ADN.
  • Metabolismo de aminoácidos: Interconversión de serina y glicina, catabolismo de histidina.
  • Conversión de homocisteína a metionina: Junto con la vitamina B12 (ver arriba).
• Anemia por Deficiencia de Folato:
  • Etiología:
    • Bajo aporte dietético: Causa más común. Desnutrición, alcoholismo crónico, dietas restrictivas sin vegetales frescos, ancianos con mala alimentación.
    • Mala absorción: Enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn yeyunal, enteropatías, fármacos (fenitoína, metotrexato, trimetoprim).
    • Aumento de las demandas: Embarazo (riesgo de defectos del tubo neural en el feto), lactancia, infancia y adolescencia (crecimiento), anemias hemolíticas crónicas, cáncer, hipertiroidismo, diálisis.
    • Pérdidas aumentadas: Diálisis.
  • Clínica:
    • Síntomas de anemia: Similares a la deficiencia de B12 (fatiga, palidez, etc.).
    • Síntomas digestivos: Glositis, diarrea, anorexia.
    • NO causa alteraciones neurológicas como la deficiencia de B12, ya que el folato no participa directamente en el metabolismo del ácido metilmalónico ni en la síntesis de mielina. ¡Precaución! Tratar una anemia megaloblástica por déficit de B12 solo con ácido fólico puede mejorar la anemia pero empeorar o desenmascarar los problemas neurológicos.
  • Laboratorio: Anemia macrocítica (VCM > 100), niveles séricos de folato bajos (o folato intraeritrocitario bajo, más fiable), niveles elevados de homocisteína, pero niveles normales de ácido metilmalónico (AMM).

Enfermedades Digestivas con Implicaciones Metabólicas

Enfermedad Celíaca

• Etiología: Enfermedad autoinmune sistémica desencadenada por la ingesta de gluten (proteínas presentes en trigo, cebada y centeno) en individuos genéticamente predispuestos (HLA-DQ2/DQ8).
• Fisiopatología: La gliadina (componente del gluten) induce una respuesta inmunitaria inflamatoria en la mucosa del intestino delgado proximal (duodeno, yeyuno). Esto provoca daño histológico caracterizado por atrofia de las vellosidades intestinales, hiperplasia de las criptas e infiltración linfocitaria intraepitelial. La consecuencia es una reducción de la superficie de absorción y malabsorción de nutrientes (grasas, carbohidratos, proteínas, vitaminas liposolubles, hierro, calcio, folato, B12 en casos severos).
• Semiología (muy variable):
  • Forma clásica (más común en niños): Diarrea crónica, esteatorrea (heces grasas), distensión abdominal, pérdida de peso, retraso del crecimiento.
  • Forma no clásica (más común en adultos): Síntomas digestivos más leves o intermitentes (dispepsia, meteorismo, estreñimiento), anemia ferropénica refractaria, osteoporosis/osteopenia, infertilidad, abortos de repetición, aftas orales recurrentes, dermatitis herpetiforme (lesiones cutáneas pruriginosas), elevación de transaminasas, síntomas neurológicos (ataxia, neuropatía).
  • Forma asintomática/silente: Hallazgo casual de anticuerpos positivos o atrofia vellositaria en biopsia.

Enfermedad de Crohn

• Etiología: Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica, de causa desconocida pero multifactorial, implicando una respuesta inmunitaria desregulada a la microbiota intestinal en individuos genéticamente susceptibles, modulada por factores ambientales (tabaquismo, dieta).
• Fisiopatología: Inflamación crónica transmural (afecta todo el grosor de la pared intestinal) que puede ocurrir en cualquier tramo del tubo digestivo (desde la boca hasta el ano), de forma discontinua (lesiones parcheadas separadas por áreas sanas). Son características las úlceras aftoides, úlceras profundas lineales, fisuras, estenosis (estrechamientos) y fístulas (comunicaciones anormales entre asas intestinales, o con piel, vejiga, vagina). Histológicamente, pueden encontrarse granulomas no caseificantes. La afectación ileal es muy frecuente, lo que puede causar malabsorción de sales biliares y vitamina B12.
• Semiología (depende de la localización y extensión): Diarrea crónica (a menudo sin sangre macroscópica, a diferencia de la colitis ulcerosa), dolor abdominal (frecuentemente en fosa ilíaca derecha si hay afectación ileocecal), fiebre, pérdida de peso, pérdida de apetito. Complicaciones: Obstrucción intestinal (por estenosis), abscesos intraabdominales, fístulas (enterocutáneas, enteroentéricas, enterovesicales, perianales), fisuras anales. Manifestaciones extraintestinales: Artritis, uveítis, eritema nodoso, pioderma gangrenoso, colangitis esclerosante primaria (menos común que en colitis ulcerosa). Malnutrición, anemia (por inflamación crónica, ferropenia, déficit de B12/folato).

Patogénesis de la Aterosclerosis (Resumen del Proceso)

La aterosclerosis es un proceso inflamatorio crónico que afecta a las arterias de mediano y gran calibre, caracterizado por la formación de placas (ateromas) en la capa íntima.

1. Disfunción Endotelial: Es el evento inicial, a menudo causado por factores de riesgo (hipercolesterolemia -especialmente LDL elevada-, hipertensión, tabaquismo, diabetes, obesidad). El endotelio se vuelve más permeable a los lípidos y expresa moléculas de adhesión.
2. Acumulación de Lípidos: Las lipoproteínas LDL atraviesan el endotelio disfuncional y se acumulan en la íntima, donde pueden ser modificadas (oxidadas).
3. Adhesión y Migración de Monocitos: Los monocitos circulantes se adhieren a las moléculas de adhesión endotelial y migran hacia la íntima.
4. Diferenciación a Macrófagos y Formación de Células Espumosas: En la íntima, los monocitos se diferencian en macrófagos. Estos macrófagos fagocitan activamente las LDL modificadas (especialmente oxidadas) a través de receptores scavenger, acumulando grandes cantidades de lípidos y transformándose en células espumosas.
5. Inflamación y Liberación de Citoquinas: Los macrófagos activados y otras células (endoteliales, linfocitos T) liberan citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-6) y factores de crecimiento, perpetuando la inflamación local.
6. Migración y Proliferación de Células Musculares Lisas (CML): Las CML de la capa media migran hacia la íntima, proliferan y sintetizan matriz extracelular (colágeno, elastina, proteoglicanos) en respuesta a los factores de crecimiento.
7. Formación de la Placa Aterosclerótica: La acumulación de células espumosas, CML, linfocitos T, lípidos extracelulares y matriz extracelular forma la placa de ateroma. Inicialmente es una estría grasa (lesión temprana, reversible), que progresa a una placa fibrolipídica más compleja, con un núcleo lipídico necrótico (restos celulares, cristales de colesterol) cubierto por una cápsula fibrosa (CML, colágeno).
8. Complicaciones de la Placa: La placa puede crecer y estenosar (estrechar) la luz del vaso, limitando el flujo sanguíneo (causando angina de pecho, claudicación intermitente). La placa puede volverse inestable: la cápsula fibrosa puede erosionarse o romperse, exponiendo el núcleo trombogénico a la sangre, lo que desencadena la formación de un trombo sobre la placa. Este trombo puede ocluir agudamente el vaso (infarto de miocardio, ictus isquémico) o embolizar distalmente. Otros cambios incluyen calcificación de la placa y debilitamiento de la pared arterial (aneurisma).

Resumen de Anemias Comunes por Déficit Nutricional

Anemia Ferropénica

• Causas: Deficiencia de hierro debido a ingesta insuficiente, mala absorción o (más comúnmente) pérdidas crónicas de sangre.
• Síntomas: Fatiga, palidez, debilidad, disnea de esfuerzo, pica, glositis, coiloniquia.
• Análisis: Anemia microcítica hipocrómica (Hb, VCM, HCM bajos). Ferritina sérica baja, hierro sérico bajo, transferrina/TIBC alta, índice de saturación de transferrina bajo.

Anemia Megaloblástica

• Causas: Deficiencias de vitamina B12 o de folato, que alteran la síntesis de ADN.
• Síntomas: Astenia, palidez, síntomas digestivos (glositis). Importante: La deficiencia de B12 puede causar síntomas neurológicos (parestesias, ataxia, demencia), mientras que la de folato no.
• Análisis: Anemia macrocítica (Hb baja, VCM alto), macroovalocitos, neutrófilos hipersegmentados. LDH y bilirrubina indirecta elevadas. Niveles bajos de B12 o folato sérico/eritrocitario. Homocisteína elevada en ambas. Ácido metilmalónico elevado solo en déficit de B12.