Comprimidos Especiales y Protegidos: Características y Clasificación

COMPRIMIDOS ESPECIALES Y PROTEGIDOS POR ENVOLTURAS

Comprimidos: un comprimido es una forma farmacéutica sólida obtenida por la compresión de uno o varios principios activos y excipientes diseñada para la administración oral. Es una de las formas más comunes de medicación debido a su facilidad de fabricación, conservación y dosificación precisa. Puede ser convencional para la liberación inmediata.

Comprimidos especiales y protegidos por envolturas

Estos comprimidos presentan características farmacéuticas diferentes o adicionales a los comprimidos convencionales, ya que están diseñados especialmente para modificar y controlar la velocidad o el lugar de liberación del principio activo. Presentan recubrimientos o formulaciones especiales para liberar el principio activo de forma controlada, facilitando así su administración.

Atendiendo a criterios meramente biofarmacéuticos, los comprimidos se pueden clasificar de la siguiente manera:

COMPRIMIDOS DE ADM. POR VÍA ORAL

• Comprimidos de liberación inmediata:
  • Antes de su administración: efervescentes, solubles y dispersables.
  • Después de su administración: convencionales, sublinguales, masticables, bucodispersables.
• Comprimidos de liberación sostenida o ampliada:
  • Según se deglutan o no (para chupar o bioadhesivos sobre la mucosa bucal).
  • Según el patrón de liberación: esta puede ser continua con tránsito gástrico prolongado (flotantes o bioadhesivos) o con tránsito gástrico sin modificar o pulsátil (multicapas o con núcleo) u otros.
  • Según el mecanismo de liberación del fármaco: es por difusión, disolución u ósmosis.
• Comprimidos de liberación retardada o diferida:

COMPRIMIDOS DE ADM. POR OTRAS VÍAS

• Comprimidos hipodérmicos y de implantación.
• Comprimidos vaginales (antimicóticos, tricomónnicidas, antibióticos, hormonas, etc.).

DENTRO DE LOS TIPOS DE COMPRIMIDOS PODEMOS DESTACAR

1. Comprimidos solubles o dispersables:

La farmacopea española los define como comprimidos no recubiertos o con cubierta pelicular destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración. De esta manera, el fármaco se administra ya disuelto o finamente dividido, consiguiendo un rápido efecto sistémico.

Control de ensayo de disgregación en agua a 25°C en lugar de a 37°C, y que la disgregación ha de lograrse en un tiempo inferior a 3 minutos.

Control de ensayo de finura de la dispersión: se colocan comprimidos en 100 ml de agua y se agita hasta su completa dispersión. Se obtiene una dispersión homogénea que pasa a través de un tamiz cuya abertura nominal es de 710 µm.

2. Tabletas masticables:

Como su nombre indica, son comprimidos de disgregación mecánica (con dientes) en la boca que no necesitan agua para su ingestión. De esta manera, el fármaco llega al estómago finamente dividido, facilitando así su disolución a este nivel o a nivel intestinal.

Se recurre a incluir el principio activo en este tipo de comprimidos cuando se busca facilitar la ingestión de la forma farmacéutica, bien por tratarse de comprimidos grandes debido a su dosificación (antiácidos o vitaminas) o por tratarse de poblaciones con dificultad de deglución, como niños o ancianos. También se utiliza cuando se trata de conseguir un efecto local o sistémico rápido, en función de si el fármaco es capaz o no de atravesar la barrera intestinal.

Respecto a las peculiaridades de su formulación, son comprimidos muy similares a los convencionales, salvo que carecen de disgregante y además se potencia sus propiedades organolépticas para evitar el rechazo de la medicación por parte del paciente.

3. Efervescentes:

Son comprimidos no recubiertos destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración. Se preparan por compresión de los componentes activos junto con mezclas de ácidos orgánicos como cítricos o tartárico y un carbonato o bicarbonato sódico, aunque también pueden utilizarse los de potasio, calcio, magnesio o lisina, con el fin de evitar el aporte de sodio.

Cuando el comprimido se pone en contacto con el agua, se inicia la reacción química entre el bicarbonato y el ácido para formar la sal sódica, coproduciendo dióxido de carbono. Esta reacción es bastante rápida, completándose en minutos o menos.

La efervescencia, además de contribuir a una rápida disgregación, produce una sensación agradable que enmascara el mal sabor de algunos fármacos. Estos comprimidos efervescentes pueden elaborarse por granulación húmeda o seca mediante calor.

Control de efervescencia: se estudia el porcentaje de CO2 que desprende un comprimido efervescente. Porcentajes bajos pueden ser indicativos de inestabilidad de la formulación o de mala dosificación de ácidos o bases.

Ensayo de disgregación: según farmacopea, se coloca un comprimido en un vaso de precipitados con 20 ml de agua atemperada entre 15 y 25 grados. El tiempo necesario para que desaparezca la efervescencia alrededor del comprimido o de sus fragmentos y no se observen aglomerados de partículas. Este ensayo se realiza por sextuplicado y todas las unidades han de disgregarse en menos de 5 minutos.

4. Comprimidos sublinguales:

Son comprimidos no recubiertos. La fórmula se establece con la finalidad de permitir una liberación y una acción local (comprimidos para disolverse en la boca) y la liberación y absorción del principio activo debajo de la lengua.

Constituyen la forma farmacéutica ideal para la administración de fármacos cuando se desea un efecto sistémico inmediato en casos de urgencia, ya que la mucosa sublingual está muy irrigada y, además, la administración por esta vía salva el efecto de primer paso hepático.

Los condicionantes galénicos que deben cumplir estos comprimidos son los siguientes:

• Disolución entre 5 y 10 min.
• Fórmula enticular sin bordes ni aristas para evitar el efecto sialogogo reflejo.
• Deben tener un mínimo volumen por el mismo motivo anterior.
• Deben tener un sabor suave: evitar sabores extremos que desencadenarían también efecto sialogogo reflejo y disolución del principio activo en la saliva (lo que conlleva su pérdida por deglución).

5. Comprimidos multicapa (estratificados):

Cada mezcla se especifica a partir de una línea diferente en la matriz de compresión y se comprimen suavemente. Una vez se han dispuesto todas las capas, seguidas de su correspondiente compactación, se produce la compresión definitiva.

A diferencia de la anterior, mediante esta técnica es posible fabricar comprimidos con mezclas de polvos lentos diferentes cuando se dosifican varios principios activos incompatibles en distintas capas. Es frecuente incorporar entre ellas una capa inerte.

6. Comprimidos de liberación modificada (prolongada):

Los comprimidos de liberación modificada pueden presentarse recubiertos o no recubiertos. Están preparados con sustancias auxiliares especiales por procedimientos particulares o con ambas técnicas conjuntamente, con la finalidad de modificar a voluntad la velocidad o el lugar de liberación del principio activo.

Debe llevarse a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberación apropiada del o los principios activos. Los sistemas de liberación prolongados son aquellos en los que el fármaco se va liberando de forma paulatina a lo largo del tiempo, lo que permite obtener concentraciones plasmáticas sostenidas durante periodos de tiempo más o menos prolongados.

A continuación se describen procedimientos tecnológicos de mayor interés:

• Materiales patrimoniales.
• Sistemas osmóticos.
• Con recubrimiento.
• Complejos poco solubles.

En los sistemas matriciales, el principio activo está disperso en un sistema polimérico que resiste en la disgregación y controla la liberación de este. Esta dispersión puede ser a nivel molecular (el principio activo disuelto en un polímero) o en forma de partículas. La liberación del principio activo se produce por difusión o por erosión (la matriz pierde partículas a medida que se va erosionando).

Según el polímero que forma la matriz tenemos:

• Matrices hidrofílicas: formadas por polímeros hidrofílicos como derivados celulósicos no dirigibles tipo carboximetilcelulosa. El fármaco se libera por difusión.
• Matrices hidrofóbicas y lipídicas: los polímeros son derivados de ceras y monoglicéridos de ácidos grasos. El principio activo se libera por erosión.
• Matrices inertes: formadas por sustancias insolubles como sulfato cálcico y acetato de polivinilo.

Existen otros sistemas de liberación prolongada, como pueden ser los sistemas flotantes, laminares y bioadhesivos.

Los sistemas osmóticos, por su parte, pueden dividirse en dos grupos:

Sistema osmótico simple (convencional): se incorpora en el comprimido un agente osmótico con el principio activo. Tras esto, el comprimido se recubre de una membrana semipermeable que solo permite el paso de agua y a la que se le practica con láser un orificio de un diámetro determinado.

Al entrar el agua en el comprimido, disuelve la sustancia osmótica y el principio activo, y se crea una presión osmótica interior que hace que salga la solución poco a poco a través del orificio. Los denominados sistemas OROS suelen llevar dos números: uno indica la velocidad de liberación y el otro la dosis.

Sistema osmótico con cámara: en estos sistemas, el comprimido presenta dos zonas claramente diferenciadas y separadas por una membrana impermeable. En una zona se sitúa el fármaco y en la otra se sitúa el agente osmótico. El comprimido se recubre con una membrana semipermeable que solo permite el paso de agua al interior, como en la modalidad anterior. En la cámara donde se sitúa el fármaco, se practica un orificio en la membrana con láser. Al entrar agua en el comprimido a través de la membrana semipermeable, el agente osmótico se hincha y crea una presión adicional sobre la cámara en la que se sitúa el fármaco, obligándolo a salir a la disolución de este.

Comprimidos recubiertos

La superficie está recubierta de una o varias capas de mezcla de sustancias diversas como resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatinas, sustancias de carga inactivas o insolubles, azúcares, plastificantes, polialcoles, ceras, materias colorantes y aromatizantes.

Las sustancias utilizadas para el recubrimiento se aplican en general en forma de disolución o suspensión en condiciones que favorezcan la evaporación del vehículo.

Cuando el recubrimiento es muy fino, el comprimido se denomina cuticular o comprimido con cubierta pelicular. Las características de esta categoría son: los comprimidos recubiertos presentan una superficie lisa, coloreada muchas veces y que puede estar pulida. Después de romper la sección examinada con lupa, presenta un núcleo envuelto de una o varias capas continuas, pero de diferente textura.

Comprimidos con cubierta gastroresistente

Están destinados a soportar la acción del jugo gástrico y a liberar el o los principios activos en el líquido intestinal. Se preparan con un recubrimiento gastroresistente o partiendo de gránulos o partículas con un recubrimiento gastroresistente, mediante ensayos adecuados que demuestren la liberación apropiada del principio activo que contiene.

MOTIVOS PARA RECUBRIR

• Enmascarar características organolépticas del medicamento, como olores, sabores o colores desagradables.
• Proporcionar una protección física y química al principio activo incluido en la formulación o al medicamento en su conjunto (O2, humedad, luz).
• Controlar la liberación del principio activo de la forma farmacéutica frente a las formas de liberación convencional.
• Incorporar a una misma forma de dosificación principios activos incompatibles (capa inerte) o incluyendo ciertos componentes en el comprimido interno (núcleo) y otros en la cubierta. Es frecuente encontrar este tipo de incompatibilidades en la formulación de polivitamínicos.
• Mejorar el aspecto de la forma farmacéutica a través del uso de colorantes y sobreimpresiones diferenciándolas.

CARACTERÍSTICAS DE LA FORMA FARMACÉUTICA A RECUBRIR:

Principales características que deben tenerse en cuenta al considerar una forma farmacéutica para recubrimiento:

• Superficie: debe ser lisa y uniforme para asegurar una buena adhesión del recubrimiento.
• Forma: las formas redondeadas u ovaladas son más fáciles de recubrir, ya que presentan menos bordes y esquinas que podrían dificultar la cobertura uniforme.
• Tamaño: el tamaño de la forma farmacéutica afecta tanto la facilidad de manejo durante el proceso de recubrimiento como la uniformidad del mismo. Las formas demasiado grandes o pequeñas pueden presentar desafíos técnicos.
• Dureza: debe ser suficiente para resistir el proceso de recubrimiento sin desintegrarse.
• Fragilidad: si la forma farmacéutica es demasiado frágil, puede romperse durante el recubrimiento, afectando la uniformidad y la funcionalidad del producto final.
• Higroscopicidad: puede absorber humedad durante el proceso de recubrimiento, lo que puede afectar la calidad del recubrimiento y la estabilidad del producto.
• Compatibilidad química: la forma farmacéutica debe ser compatible químicamente con los materiales de recubrimiento para evitar reacciones adversas que puedan comprometer la estabilidad o la eficacia del medicamento.
• Liberación del fármaco: el recubrimiento puede ser diseñado para modificar la liberación del fármaco (controlada o retardada), por lo que la forma farmacéutica debe ser compatible con este objetivo.
• Estabilidad: la forma farmacéutica debe ser estable durante todo el proceso de recubrimiento y durante el almacenamiento posterior para asegurar la integridad del recubrimiento y del fármaco.

TIPOS DE CUBIERTAS

1. Cubiertas de azúcar (gragea): los comprimidos recubiertos con azúcares reciben el nombre de gragea. Las grageas son la forma más antigua de los comprimidos recubiertos y se realizan en un bombo grajeador.

La elaboración, que tiene varias etapas, puede resumirse en las siguientes:

• Adición de una primera carga para barnizar el comprimido (partícula de resina o polímero orgánico en solución con disolventes no acuosos volátiles como alcohol de 96).
• Adición de capas sucesivas de jarabe de azúcar (cada vez secado con corriente de aire caliente).
• Coloreado utilizando jarabe más colorante.
• Abrillantamiento con cera de abejas para dar a la gragea el característico aspecto brillante.

CUBIERTAS PELICULARES Y SUS CARACTERÍSTICAS

El recubrimiento pelicular consiste en la deposición, habitualmente por atomización, de una fina película de polímero que rodea el núcleo del comprimido. El polímero puede ir disuelto en solventes orgánicos o bien dispersado en agua y adicionado de otros componentes. Presenta indudables ventajas frente al grageado clásico, lo que hace un método cada vez más utilizado.

Entre sus diferencias con el grageado se puede destacar:

• Mantiene la forma del núcleo original y no necesita ser redondeada.
• El incremento debido al material de recubrimiento es de 2 a 3% frente al 30 y 100% de las grageas.
• Requiere un número de etapas habitualmente una, y en consecuencia disminuye el tiempo de procesado.
• Ofrece mayores solubilidades y modifica los perfiles de liberación de fármacos mediante la utilización de polímeros especiales.

La formulación de líquido de recubrimiento incluye agentes formadores de película, solventes, plastificantes y colorantes.

Los agentes formadores de película de naturaleza polimérica constituyen el componente esencial del recubrimiento. Los más utilizados son derivados de la celulosa, como la hidroxipropilmetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en gran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de formar películas finas, lisas y mecánicamente resistentes.

TECNOLOGÍA DE LA COBERTURA PELICULAR:

Una formulación acuosa de recubrimiento típica suele contener los siguientes componentes:

• Polímero formador de la película (7-18%): ejemplos de polímeros de éter de la celulosa, como la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa y la metilcelulosa.
• Plastificante (0,5 a 2,0%): ejemplos glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dibutil subacetato.
• Colorante y/o opacificante (2,5-8%): ejemplos lacas FD&C, D&C o pigmentos de óxido de hierro.
• Vehículo (agua).

CÁPSULAS

CÁPSULAS: las cápsulas son formas farmacéuticas sólidas que contienen uno o varios principios activos con los excipientes dentro de una cubierta soluble, generalmente hecha de gelatina o de materiales alternativos.

Se usan por vía oral y se caracterizan por:

• Enmascarar olores y sabores desagradables.
• Permitir dosificación precisa.
• Mejorar la biodisponibilidad de ciertos fármacos.
• Ser fáciles de manejar para el paciente.

Pueden contener polvos, granulados, suspensiones, tabletas, pastas, microesferas y soluciones.

TIPOS DE CÁPSULAS

En consecuencia, pueden distinguirse diferentes tipos de cápsulas: cápsulas con cubierta dura, cápsulas con cubierta blanda, cápsulas con cubierta entérica y cápsulas con liberación modificada.

CÁPSULAS DE GELATINA RÍGIDAS (cápsulas con cubierta dura o cápsulas duras)

Están formadas por dos secciones cilíndricas prefabricadas, abiertas por uno de los extremos y de fondo semiesférico:

• Cuerpo: parte más larga que contiene el fármaco.
• Tapa: parte más corta que encaja sobre el cuerpo para cerrarla.

El cierre puede ser reforzado por medios adecuados.

TAMAÑOS

Las cápsulas tienen un tamaño que va desde 4 (más pequeño) a 000 (más grande), con volúmenes de 0,2 ml a 1,37 ml, porque aunque se mide en peso, el llenado se realiza por volumen. Así que, una vez pesado el activo, tendremos que situarlo en una probeta y ajustar con excipiente hasta el volumen necesario.

No podemos olvidarnos de calcular el volumen según el número de cápsulas a preparar, multiplicando el volumen de las cápsulas por su número y enlazando con excipiente hasta el volumen indicado.

FABRICACIÓN DE GELATUBOS

A la preparación o fabricación de la cápsula de gelatina dura se basa en la inmersión de unos punzones cilíndricos y redondeados en sus extremos en disoluciones acuosas de gelatina a 57°C.

FABRICACIÓN DE GELATUBOS

Los gelatubos son cubiertas vacías de gelatina dura que luego serán llenadas con el medicamento. El proceso de fabricación incluye:

1. Preparación de la solución de gelatina: gelatina + agua + colorantes + opacificantes + conservantes.
2. Moldeado de cápsulas:

• Se introducen varillas metálicas (pins) en la solución de gelatina.
• Al enfriarse, se forma una película de gelatina en cada varilla.

• Se cortan y ajustan las longitudes de cuerpo y tapa.
• Se ensamblan parcialmente para su envasado como cápsulas vacías.

La gelatina empleada en la manufactura de las cápsulas se obtiene de material colágeno mediante hidrólisis. Existen dos tipos de gelatina: el A, que en su mayor parte se obtiene de la piel de cerdo mediante procesado con ácido, y el B, que se obtiene de los huesos y pieles de animales mediante hidrólisis alcalina.

Se componen de mezclas de gelatina A y B con un máximo de 0,15% SO2 (para prevenir la descomposición de la gelatina).

Las cápsulas de gelatina dura contienen de un 12 a 16% de agua. Si la humedad es inferior al 12%, las cápsulas se tornan quebradizas, y por el contrario, cuando el porcentaje de agua es superior al 16%, las cápsulas se tornan flácidas y pierden su forma.

También existen alternativas vegetales (hidroxipropilmetilcelulosa-HPMC) que se emplean para polvos, gránulos, pellets o microtabletas.

FORMULACIÓN DE LAS CÁPSULAS DE GELATINA DURA

La formulación interna contiene:

• Principio activo: fármaco en polvo, gránulo o pasta.
• Excipientes:
  • Diluyentes: lactosa, almidón, celulosa microcristalina.
  • Desintegrantes: carboximetilalmidón, crospovidona.
  • Lubricantes y deslizantes: estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal.
  • Agentes humectantes: laurilsulfato de sodio (mejora disolución).

ENCAPSULACIÓN

• Máquina llenadora de cápsulas: se utiliza para llenar las cápsulas con la mezcla de polvo, manuales o automáticas.
• Métodos de llenado:
  • Por compresión: el polvo se compacta antes de ser colocado en la cápsula (sistemas de discos, sistemas de tornillos sin fin, sistema de pistón o sistema de alimentador compresor).
  • Sellador de cápsulas: asegurar que la cápsula esté bien cerrada para evitar la pérdida del contenido.

CONTROL DE CALIDAD

• Peso promedio: se verifica que el peso de las cápsulas esté dentro del rango especificado.
• Uniformidad del contenido: asegura que cada cápsula contiene la cantidad de principio activo dentro de un rango establecido.
• Desintegración: en general, debe desintegrarse en
• Disolución: debe cumplirse el perfil de liberación especificado.
• Resistencia mecánica: evitar rupturas durante envasado y transporte.
• Humedad residual: entre 12 y 16% para evitar fragilidad o pegajosidad.

CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA (cápsulas con cubierta flexible)

También llamadas SOFGELS o cápsulas blandas. Son monopièces herméticamente selladas que contienen líquidos, pastas o suspensiones. Su envoltura es más gruesa, flexible y plástica que la de las cápsulas duras, permitiendo encapsular principios activos lipofílicos o aceitosos.

FORMULACIÓN DE LA CUBIERTA

La envoltura está compuesta por:

• Gelatina (30-40%): da la estructura.
• Agua (30 a 35%): proporciona plasticidad.
• Plastificantes (polioles 20-30%): glicerinas, etc., proporcionan flexibilidad.
• Colorantes y/o opacificantes: identificación y protección a la luz (óxido de titanio que fija el colorante).
• Conservantes: parabenos para evitar crecimiento microbiano; se permite hasta un 0,5% de disulfito sódico o SO2 para prevenir la descomposición de la cápsula.
• Excipientes alternativos a la gelatina: HPMC.

PREPARACIÓN DEL CONTENIDO DE LA CÁPSULA

• Mezcla en disolución: el principio activo se disuelve o suspende en la mezcla de aceites o solventes seleccionados.
• Homogenización: se asegura que el principio activo esté uniformemente distribuido en la mezcla.

FABRICACIÓN DE CÁPSULAS BLANDAS

Método más común: encapsulación rotatoria:

1. El contenido se inyecta simultáneamente en las cintas de gelatina blanda que se forman y convergen en un molde.
2. Simultáneamente se introduce el material de relleno.
3. Se sellan ambas cintas con calor y presión, formando las cápsulas blandas que se cortan.
4. Solidificación: las cápsulas pasan por un proceso de enfriamiento para que la gelatina solidifique.
5. Secado en túneles de aire controlado para ajustar la humedad final y eliminar el exceso de humedad de las cápsulas para alcanzar la dureza y flexibilidad deseadas.

MÉTODOS DE FABRICACIÓN

• Proceso de la placa: es un método más antiguo; se emplean juegos de moldes, se extiende una lámina caliente de gelatina preparada sobre la placa interior y se vierte el líquido sobre ella. A continuación, se aplica con precaución la segunda lámina de gelatina y encima se coloca la placa superior del molde. En conjunto, se coloca en una prensa y, mediante presión, se forman las cápsulas.
• Proceso de matrices rotativas: por Robert Scherer en 1933, es una unidad integral que en forma continua permite la fabricación de cápsulas de gelatina blanda. Mediante este proceso, es posible fabricar cápsulas de gelatina blanda en las que se dosifican líquidos, semisólidos y pastas. El proceso de manufactura consiste en la formación de dos láminas de gelatina que convergen entre un par de matrices giratorias y una cuña de inyección.

CONTROL DE CALIDAD

• Peso y uniformidad del contenido: verificación de que cada cápsula contiene la cantidad correcta de principio activo.
• Integridad del sello: no deben presentar fugas.
• Desintegración y disolución: asegurar que las cápsulas se desintegren adecuadamente en el entorno gastrointestinal, ajustadas a los fármacos contenidos.
• Humedad residual: muy importante para la estabilidad.
• Pruebas de estabilidad: evaluar la estabilidad física y química de las cápsulas durante la vida útil; temperatura, humedad y los productos oleosos son muy sensibles a la oxidación.

CÁPSULAS DURAS DE ORIGEN VEGETAL

Se han desarrollado cápsulas vegetarianas o Veggie caps que se fabrican con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), que es un excipiente de origen vegetal proveniente de celulosa. Es un excipiente no tóxico y no irritante; las cápsulas de HPMC presentan una humedad del 5 al 6% y cumplen con las pruebas de brillo y resistencia a la ruptura.