Fisiopatología Endocrina: Disfunciones de Tiroides, Paratiroides, Suprarrenales e Hipófisis

Fisiopatología Endocrina

I. Glándula Tiroides

El tiroides es una glándula de secreción interna situada en la región anterior del cuello.

Apenas es visible y tiene forma de H con 2 lóbulos unidos por el istmo tiroideo.

Microscópicamente está constituido por dos tipos de células: las células parafoliculares y los folículos tiroideos, que son vesículas esféricas revestidas en su cara interna por un epitelio secretor.

Las primeras son secretoras de la hormona calcitonina y los folículos secretan las hormonas T₃ y T₄.

Folículos tiroideos

La cavidad está ocupada por una sustancia llamada coloide, aquí se almacenan las hormonas.

La función es concentrar el yodo (I) y sintetizar, almacenar y secretar las hormonas tiroideas:

T₄: tetrayodotironina o tiroxina (con 4 moléculas de I).
T₃: triyodotironina (con 3 moléculas de I).

Para sintetizarlas, necesita yodo (I), que es un mineral exógeno y lo consigue a través del agua (el contenido de I depende del lugar, siendo menor en la montaña). También lo extraemos de los alimentos, sobre todo pescados de mar.

Estas hormonas se derivan de un aminoácido esencial que es la tirosina.

Está regulado por la hipófisis y el hipotálamo a través de la liberación del factor liberador de la hormona tirotropina (TRH), que es secretado en el hipotálamo y actúa sobre la hipófisis liberando tirotropina (TSH), que es la que regula la secreción de tiroxina.

La TSH se secreta en el lóbulo anterior de la hipófisis y aumenta el tamaño del tiroides. Por lo tanto, un aumento de TSH da lugar a bocio.

Cuando hay un aumento de T₃ y T₄, existirá un descenso de TSH (retroalimentación negativa).

Acciones de las hormonas tiroideas

Aumentan el metabolismo basal: tiene una acción calorígena. El metabolismo basal es la formación de ATP, lo que produce calorías (medidas en Kcal/m²/hora).
Estimulan el crecimiento: su falta produce un tipo de enanismo.
Actúan sobre el metabolismo neuronal: su falta produce trastornos de la memoria, pensamiento lento o retraso mental.
Aumentan la actividad circulatoria: aumentan el pulso por estimulación simpática.
Aumentan el peristaltismo intestinal: en hiperfunción producen diarrea.

Exploración de la tiroides

Gammagrafía tiroidea

Consiste en un estudio usando yodo radiactivo (I-131) que se administra vía oral. El organismo lo absorbe, pasa a la sangre y el tiroides lo capta. Se mide la distribución de la radiactividad con un contador, dando una imagen de su distribución por la glándula. Lo normal es que sea uniforme. Cuando aumenta el tamaño del tiroides, hay una mayor captación de I-131. Mediante esto se obtiene un mapa funcional del tiroides. Las zonas que no captan se llaman nódulos fríos, que pueden ser un quiste o un cáncer. Esta técnica ha ido siendo reemplazada por la Ecografía Doppler del tiroides.

Determinación hormonal en sangre

Se miden los niveles de T₃, T₄ y TSH. Se utiliza una técnica llamada RIA (radioinmunoensayo). En la hiperfunción hay aumento de T₃ y T₄ y descenso de TSH, y viceversa en la hipofunción.

Ecografía

Es una técnica que usa ultrasonidos para distinguir zonas sólidas y líquidas. Se realiza cuando existe un nódulo.

PAAF (Punción-Aspiración con Aguja Fina)

Se completa con esta técnica para conseguir líquido y células para estudiarlas en un frotis y determinar su origen (cancerígeno, inflamatorio o normal).

Determinación del metabolismo basal

Informa sobre el resultado de la acción periférica de las hormonas tiroideas, que teóricamente estaría aumentado en la hiperfunción.

Fisiopatología de la Tiroides

Puede clasificarse en hipertiroidismo y hipotiroidismo, según si la función de la tiroides está aumentada o disminuida respecto de los parámetros normales.

A. Hipertiroidismo

Bocio

Es el aumento de tamaño del tiroides. Generalmente se debe al aumento de TSH. Este estímulo se produce por un déficit inicial de hormonas tiroideas. Cuando las hormonas tiroideas están bajas, la hipófisis estimula al tiroides y este aumenta de tamaño. Esta hiperplasia trata de compensar el déficit hormonal.

Hay un caso particular de bocio asociado a hiperfunción tiroidea llamado Enfermedad de Graves-Basedow, que se produce en mujeres jóvenes. En este caso, el bocio se debe a una sustancia con acción similar a la TSH, que es un anticuerpo (inmunoglobulina).

El resto de los bocios se deben a lo explicado anteriormente (déficit hormonal inicial).

Causas del déficit de hormonas tiroideas que pueden llevar a bocio:

Falta de yodo: Se debe a que en ciertas zonas se consume agua sin sales minerales (muy pura) y no tiene yodo, unido a un bajo consumo de pescado. Esto lleva a una menor producción de hormonas tiroideas. Se le denomina bocio endémico.
Algunos medicamentos: Llamados bociógenos. Disminuyen la síntesis de hormonas tiroideas, lo que estimula a la hipófisis a aumentar la TSH.
Aumento de las necesidades de hormonas: Como en el embarazo o la pubertad.

Síntomas del bocio (por compresión):

Disfagia (dificultad para tragar) porque comprime el esófago.
Disnea (dificultad para respirar) porque comprime la tráquea.

Bocio simple: La determinación de hormonas tiroideas, que inicialmente pueden ser bajas, se normaliza al aumentar la glándula para compensar. Si las hormonas permanecen disminuidas, se llama bocio hipotiroideo.

El tratamiento se lleva a cabo administrando hormonas tiroideas en dosis bajas. Se hace con el fin de que, al aplicar hormonas tiroideas, cese la estimulación hipofisaria (baja la TSH) y el bocio remita.

La profilaxis se hace administrando sal yodada en las zonas endémicas para asegurar el aporte de yodo.

Hipersecreción de Hormonas Tiroideas (Tirotoxicosis)

Hay 3 formas principales, y en cualquiera aumentan las concentraciones sanguíneas de hormonas tiroideas:

Enfermedad de Graves-Basedow: Causa desconocida. Es frecuente y aparece en mujeres jóvenes. Se produce un aumento difuso del tiroides debido no al aumento de TSH, sino de un anticuerpo llamado estimulante tiroideo de acción prolongada (TSI). Además del bocio, se caracteriza por la existencia de signos oculares exclusivos de esta enfermedad, sobre todo la aparición de exoftalmos (protrusión de los ojos). Se debe a una acumulación de grasa y tejido conectivo retroocular causada por el «factor productor de exoftalmos».
Tumor hiperfuncionante (adenoma tóxico): Se trata de un tumor benigno del tiroides (adenoma tiroideo) que actúa autónomamente, produciendo un exceso de hormonas tiroideas. Esto anula la secreción de TSH de la hipófisis.
Bocio multinodular tóxico: Debida a varios adenomas hiperfuncionantes.

En cualquier caso, el aumento de hormonas tiroideas en sangre produce una sintomatología similar. Actúa sobre los distintos tejidos bien de forma directa o mediante el aumento del tono simpático, porque potencian la acción de las catecolaminas.

Apartado Especial: Enfermedad de Graves-Basedow

La Enfermedad de Graves-Basedow es una tiroiditis autoinmune de etiología desconocida, que estimula la glándula tiroides y es la causa de tirotoxicosis más común. Se caracteriza por hiperplasia difusa de la glándula tiroides (resultando en un bocio) e hiperfunción de la glándula (hipertiroidismo).

Es causada por las TSI (inmunoglobulinas estimuladoras de tiroides) dirigidas contra el TSH-R (receptor para la hormona estimuladora de tiroides). En estos pacientes coexisten otras respuestas autoinmunitarias, por lo que no existe una correlación directa entre los valores de la TSI y las hormonas tiroideas.

Las manifestaciones extratiroideas de la enfermedad de Graves —oftalmopatía y dermopatía— se deben a la activación inmunitaria de los fibroblastos en músculos extraoculares y la piel, con acumulación de glucosaminoglucanos, lo que da lugar a acumulación de agua y edema. La activación de los fibroblastos está causada por citoquinas (IFN-γ, factor de necrosis tumoral, IL-1) derivadas de macrófagos y células T infiltrantes locales.

La retracción palpebral se debe a la hiperreactividad del sistema simpático. En la enfermedad de Graves se asocia a la oftalmopatía de Graves (u oftalmopatía asociada a tiroides, ya que el 10% de los pacientes con oftalmopatía no padecen esta enfermedad). Las primeras manifestaciones oftálmicas suelen ser sensación de arena en los ojos, molestias oculares y lagrimeo excesivo. Un tercio de los pacientes tiene proptosis (exoftalmos), que se detecta mejor visualizando la esclerótica entre el borde inferior del iris y el párpado inferior, con los ojos en posición primaria.

Se cree que la etiología reside en el acoplamiento de un anticuerpo sobre el receptor de TSH de la glándula, teniendo como consecuencia directa la estimulación de la célula tiroidea hacia la formación de las hormonas tiroideas, es decir, haría la función análoga de la TSH.

Los anticuerpos que estimulan el tiroides también afectan el ojo, y por eso a menudo hay síntomas oculares. Provoca temblores, trastornos del ritmo cardíaco, nerviosismo, insomnio, sudoración excesiva, pérdida de peso, retracción de los párpados, exoftalmos y mixedema pretibial (dermopatía).

Sobre todo en el anciano, las características de la tirotoxicosis pueden ser sutiles o estar enmascaradas, y los principales síntomas pueden ser fatiga y pérdida de peso, conduciendo al llamado hipertiroidismo apático. En el hipertiroidismo apático, un signo importante es el temblor fino que se puede detectar pidiendo al paciente que extienda los dedos y coloque las puntas sobre la palma de la mano del explorador.

La tirotoxicosis se asocia en ocasiones a una forma de parálisis periódica hipopotasémica.

La fibrilación auricular es más frecuente en pacientes mayores de 50 años. El tratamiento del estado tirotóxico exclusivamente corrige la fibrilación a un ritmo sinusal en menos del 50% de los pacientes, lo que sugiere la existencia de un problema cardíaco subyacente en el resto.

Otros síntomas menos frecuentes son la urticaria, alopecia difusa (en un 40% de los pacientes), oligomenorrea o amenorrea, osteopenia en tirotoxicosis prolongada e hipercalcemia leve (en un 20% de los pacientes).

Es frecuente el edema periorbitario, la inyección de la esclerótica y la quemosis. En un 5-10% de los casos la inflamación es tan intensa que se produce diplopía. La manifestación más grave de este proceso es la compresión del nervio óptico, que produce edema en la papila, defectos en el campo periférico y, si no recibe tratamiento, pérdida permanente de la visión.

Síntomas generales del hipertiroidismo

El síntoma más llamativo es el adelgazamiento rápido e inexplicable, que se debe al aumento del metabolismo.
Tienen un aumento de la producción de calor y toleran mal el calor.
También aumenta el peristaltismo intestinal con tendencia a la diarrea.
En el aparato circulatorio se produce taquicardia en reposo debido a la acción directa de la tiroxina y al aumento del tono simpático.
Pueden aparecer arritmias e incluso fibrilación auricular y, si es prolongado, un tipo de cardiopatía que puede dar lugar a insuficiencia cardíaca.
En el sistema nervioso, nerviosismo e intranquilidad debido al aumento del tono simpático.

Exploración Funcional en Hipertiroidismo

La determinación de hormonas tiroideas muestra niveles aumentados de T₃ y T₄, y al mismo tiempo, TSH baja. Se debe hacer una gammagrafía tiroidea: si es Enfermedad de Graves-Basedow, se observará un bocio y un aumento de captación de yodo de modo difuso (por toda la glándula). En el caso del adenoma tóxico, la captación se concentra en la zona del tumor y el resto de la glándula anula la captación.

Por tanto, la gammagrafía sirve para distinguir los tipos de hipertiroidismo. Como ya se dijo, en la actualidad se prefiere realizar una ecografía Doppler, que ha ido reemplazando a la gammagrafía en muchos centros.

Tratamiento del Hipertiroidismo

Hay un tratamiento general y pequeñas diferencias dependiendo del tipo de hipertiroidismo:

Administración de tranquilizantes como las benzodiazepinas.
Administración de medicamentos que bloqueen la acción periférica de las hormonas tiroideas (β-bloqueantes), que bloquean receptores β-simpáticos y evitan la taquicardia y el temblor. El más usado es el propranolol.

Además de esto, se usa un tratamiento específico:

Medicamentos antitiroideos: Inhiben la síntesis de hormonas tiroideas dificultando la unión de yodo con tirosina (organificación). Tardan semanas o meses en normalizar las hormonas tiroideas. Los tratamientos duran 1-1.5 años y tienen efectos secundarios como leucopenia. Con esto se tratan a casi todos los hipertiroideos inicialmente.
Yodo radiactivo (I-131): Requiere medios de protección (manejo de isótopos). Se aplica vía oral en una dosis alta disuelta en agua, calculada según el tamaño de la glándula. El I-131 tiene una vida media de 8 días, pero su efecto biológico persiste. Lo captan las células tiroideas, produciendo una destrucción lenta de la glándula y así se controla la hiperfunción. Es de acción lenta (semanas, meses). Puede provocar hipotiroidismo a largo plazo. Se usa preferentemente en personas a partir de los 30-40 años. Está contraindicado en el embarazo porque lo captaría el tiroides del feto, produciendo hipotiroidismo congénito.
Cirugía (Tiroidectomía): El tratamiento quirúrgico se hace cuando fracasa el tratamiento médico, cuando hay recidiva tras el tratamiento médico, o bien cuando el bocio es muy grande y causa síntomas compresivos. En estos casos, el tratamiento es la extirpación del tiroides, dejando una pequeña porción (tiroidectomía subtotal) o extirpándolo totalmente (tiroidectomía total). Se emplea en personas jóvenes en las cuales no es una buena opción el I-131 o si lo prefieren.

Inconvenientes de la cirugía:

Extirpación accidental de las glándulas paratiroides, dando lugar a hipoparatiroidismo.
Lesión del nervio laríngeo recurrente, que inerva las cuerdas vocales, dando lugar a alteración de la voz (disfonía).

En resumen, en el tratamiento del hipertiroidismo tenemos 3 opciones principales: antitiroideos, I-131 y tiroidectomía.

B. Hipotiroidismo

Es la secreción insuficiente de hormonas tiroideas.

Causas:

Falta congénita del tiroides (agenesia tiroidea).
Extirpación quirúrgica (tiroidectomía total).
Destrucción por I-131.
Tiroiditis crónica autoinmune (Hashimoto): Causa más frecuente en adultos.
Déficit severo de yodo: Puede dar lugar a una insuficiente producción de hormonas que a veces no se logra compensar con el aumento de tamaño (bocio), dando lugar al cretinismo endémico en las zonas donde falta yodo. Este cretinismo ocurre en la época de crecimiento, afectando estatura y desarrollo psíquico (enanismo y retraso mental).

Cualquiera que sea la causa del hipotiroidismo, los síntomas van a ser similares, con la diferencia de que si la causa aparece en la niñez, dará lugar a retraso mental y falta de crecimiento (enanismo hipotiroideo).

Síntomas del Hipotiroidismo

Síntomas generales:

Intolerancia al frío, ya que la producción de calor es insuficiente.
La cara de las personas con hipotiroidismo es ancha y edematosa (aspecto abotargado), debido al depósito de mucopolisacáridos (mixedema). Esta sustancia también se deposita en la lengua (macroglosia), en la laringe (ronquera) y en el oído medio (sordera).
En el aparato circulatorio se produce bradicardia (pulso lento).
En el Sistema Nervioso (SN), altera el metabolismo neuronal dando lugar a apatía, pensamiento lento y, en niños, retraso mental.

Cuando el hipotiroidismo aparece al nacimiento (congénito) por falta de yodo o por agenesia tiroidea, da lugar a un tipo de hipotiroidismo llamado cretinismo, debido a que altera el desarrollo del niño: talla corta, rasgos faciales característicos (nariz hundida), sordera frecuente y subnormalidad psíquica (retraso mental). Es crucial la detección neonatal (prueba del talón), ya que se pueden evitar las consecuencias tratando al nacimiento con hormonas tiroideas.

Exploración y Tratamiento

Cuando se sospecha un hipotiroidismo, las exploraciones complementarias son:

Detección de hormonas tiroideas y de TSH: En caso de hipotiroidismo primario (fallo del tiroides), habrá un descenso de T₃ y T₄ y un aumento de TSH.

Una vez diagnosticada la enfermedad, el tratamiento es muy eficaz.

El tratamiento se hace de por vida, con hormonas tiroideas sintéticas (levotiroxina), ajustando la dosis según los análisis periódicos.

Dado que hay un tratamiento eficaz, el hipotiroidismo se debe diagnosticar precozmente, sobre todo en niños, para evitar el retraso mental y el cretinismo.

C. Tiroiditis

Es una inflamación del tiroides que puede ser aguda, subaguda o crónica.

Tiroiditis Aguda

Se debe a una infección, generalmente por gérmenes que llegan al tiroides por vía hematógena (sangre) o desde una infección cercana (ej. bucal), dando lugar a infección local, dolor y fiebre.

Tiroiditis Subaguda (de De Quervain)

Puede durar semanas, dando lugar a aumento de tamaño del tiroides, dolor y fiebre. Suele deberse a virus. Puede cursar con una fase inicial de hipertiroidismo (por liberación de hormonas almacenadas) seguida de hipotiroidismo transitorio.

Tiroiditis Crónica (de Hashimoto)

Es una inflamación crónica del tiroides debido a un mecanismo autoinmune (anticuerpos anti-tiroideos). De causa desconocida, a veces pasa desapercibida. No da síntomas en el momento de la tiroiditis, pero al cabo de los años se produce una destrucción progresiva del tiroides y, tras años de evolución, da lugar a hipotiroidismo permanente del adulto, sobre todo en mujeres.

D. Cáncer de Tiroides

Son de origen epitelial, por tanto, son carcinomas. Su frecuencia puede aumentar en presencia de bocio previo. Hay varios tipos según las células:

Carcinoma papilar (más frecuente y de mejor pronóstico)
Carcinoma folicular
Carcinoma medular (originado en células parafoliculares, puede ser familiar)
Carcinoma anaplásico (poco frecuente, muy agresivo)

Comienza como un nódulo tiroideo. La sospecha viene por el crecimiento rápido del nódulo, su dureza al palpar, o si es doloroso. La ecografía y la PAAF son claves en el diagnóstico.

El tratamiento suele ser la extirpación total del tiroides (tiroidectomía total), a menudo seguida de tratamiento con I-131 para eliminar restos y metástasis, lo cual produce hipotiroidismo permanente que requiere tratamiento sustitutivo.

II. Glándulas Paratiroides

Repaso Anatómico y Fisiológico

Son 4 glándulas pequeñas (como una lenteja) situadas habitualmente en la cara posterior de la glándula tiroides. Producen la hormona paratiroidea (paratohormona o PTH).

Esta hormona aumenta los niveles séricos de calcio. La calcemia normal es de aproximadamente 8.5-10.5 mg/dL.

El calcio guarda un equilibrio inverso con el fósforo.

La PTH actúa a varios niveles:

Intestino: Aumenta la absorción intestinal de calcio de los alimentos (indirectamente, al activar la vitamina D).
Hueso: Aumenta la extracción de calcio del hueso (resorción ósea).
Riñón: Disminuye la eliminación de calcio por la orina y aumenta la eliminación de fósforo.

Para su acción completa necesita la presencia de vitamina D activa.

Cuando baja el calcio en sangre (hipocalcemia), se estimulan las paratiroides, aumentando la secreción de PTH con el fin de normalizar ese descenso de calcio.

En el estudio de la función paratiroidea es útil la determinación de calcio y fósforo en sangre. La hipercalcemia hará sospechar una hiperfunción de las paratiroides, y viceversa. El método más directo es la determinación de PTH en sangre.

Fisiopatología de las Paratiroides

A. Hipoparatiroidismo

Es el déficit de secreción o acción de la PTH.

Causas:

Postquirúrgica: Extirpación o daño accidental durante una tiroidectomía (causa más frecuente).
Idiopática (autoinmune).
Congénita (rara).

En cualquier caso, hay un déficit de hormona, lo que dará lugar a hipocalcemia y hiperfosfatemia.

Cuadro clínico (debido a la hipocalcemia):

Aumento de la excitabilidad neuromuscular:
1. Espasmos de la musculatura lisa:
  - Esófago: disfagia.
  - Bronquios: broncoespasmo, disnea.
  - Laringe: laringoespasmo, estridor, disnea (grave).
2. Espasmos en la musculatura estriada:
  - Crisis de tetania (contracciones musculares involuntarias, espasmo carpopedal). Mejora con la inyección de calcio. Se puede diagnosticar provocando la contracción de los músculos de la mano al inducir isquemia con un manguito de presión (signo de Trousseau) o percutiendo el nervio facial (signo de Chvostek).
  - Parestesias (hormigueos) peribucales y en dedos.
  - Convulsiones (en casos severos).
Alteraciones tróficas (en casos crónicos): Piel seca, uñas quebradizas, cataratas, alteraciones dentales.

El tratamiento ante la falta de PTH se hace con suplementos de calcio y vitamina D activa (calcitriol).

B. Hiperparatiroidismo

Es el exceso de secreción de PTH.

Causas:

Hiperparatiroidismo primario: Generalmente por un adenoma (tumor benigno) de una de las glándulas paratiroides. Menos frecuente por hiperplasia de las cuatro glándulas o carcinoma.
Hiperparatiroidismo secundario: Como respuesta a una hipocalcemia crónica, típicamente en la insuficiencia renal crónica (IRC), que provoca una hiperplasia reactiva de las paratiroides. También por déficit severo de vitamina D.
Hiperparatiroidismo terciario: Desarrollo de un adenoma autónomo sobre una hiperplasia secundaria de larga evolución.

Síntomas del hiperparatiroidismo primario (debidos a la hipercalcemia y al exceso de PTH):

Óseos: Debilidad del hueso (osteoporosis, osteítis fibrosa quística), dolores óseos, fracturas patológicas. En la radiografía se pueden observar quistes óseos (tumores pardos) debido al aumento de la resorción ósea (osteólisis).
Renales: Aumento de la eliminación de calcio por el riñón, lo que favorece la formación de litiasis (cálculos renales). El depósito de calcio en los túbulos (nefrocalcinosis) puede producir insuficiencia renal (IR).
Digestivos: Mayor incidencia de úlceras pépticas, pancreatitis, náuseas, vómitos, estreñimiento.
Neuromusculares y psiquiátricos: Debilidad muscular, fatiga, depresión, confusión mental, coma (en hipercalcemia severa).

En el hiperparatiroidismo primario, la PTH está elevada (o inapropiadamente normal) junto con hipercalcemia e hipofosfatemia.

Cuando se diagnostica el primario, se ha de localizar el tumor (ecografía, gammagrafía con sestamibi) y se extirpa quirúrgicamente, lo que generalmente cura la enfermedad.

En el hiperparatiroidismo secundario a IRC, el tratamiento se enfoca en controlar la causa (manejo de la IRC, quelantes de fósforo, vitamina D), aunque a veces se requiere paratiroidectomía.

III. Fisiopatología Suprarrenal

Insuficiencia Suprarrenal Primaria (Enfermedad de Addison)

Cuando se produce una destrucción lenta de las glándulas suprarrenales (por causa autoinmune, tuberculosis, etc.), a medida que la secreción de cortisol y aldosterona va bajando, se eleva de forma compensadora la ACTH (hormona adrenocorticotropa) hipofisaria. Inicialmente, esto mantiene la secreción hormonal, aunque la reserva suprarrenal baja. El paciente puede hacer una vida normal, pero cualquier estrés (infección, cirugía) puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda.

Cuando más del 90% de la glándula se ha destruido, se produce una insuficiencia suprarrenal global, ya que los mecanismos compensadores son incapaces de mantener niveles adecuados de esteroides. El exceso de ACTH, derivado de un exceso de su molécula precursora POMC (proopiomelanocortina), estimula a los melanocitos y causa una hiperpigmentación característica en áreas expuestas (cara, cuello, manos), zonas de roce o presión (rodillas, codos, cintura), pliegues palmares, cicatrices recientes, labios y mucosa oral.

La falta de cortisol provoca una disfunción celular generalizada que se manifiesta con cansancio extremo (astenia) y debilidad muscular. Gastrointestinalmente se manifiesta como náuseas, vómitos, diarrea (que contribuye a la deshidratación) y dolor abdominal. Se causa hipoglucemia (especialmente en ayunas) por la disminución de la gluconeogénesis y el aumento de la sensibilidad a la insulina. Hay una mala tolerancia al estrés.

La falta de mineralocorticoides (aldosterona) causa un aumento de las pérdidas urinarias de sodio y una retención renal de potasio, resultando en hiponatremia e hiperpotasemia. Esto causa astenia y alteraciones neuromusculares. Además, la depleción hidrosalina causa hipotensión ortostática que progresa a hipotensión arterial mantenida. La retención de hidrógeno contribuye a una acidosis metabólica hiperclorémica.

La falta de andrógenos suprarrenales en la mujer va a disminuir la presencia de vello axilar y pubiano, con disminución de la libido. En el hombre, este efecto es menos notable por la producción testicular de andrógenos, pero puede disminuir la libido y afectar la calidad de vida.

Insuficiencia Suprarrenal Secundaria o Terciaria

Se debe a un fallo en la producción de ACTH por la hipófisis (secundaria) o de CRH por el hipotálamo (terciaria). Se diferencian de la primaria en que:

No se produce hiperpigmentación (debido a que las concentraciones de ACTH son bajas o indetectables).
Las alteraciones hidroelectrolíticas son menores o ausentes (ya que la secreción de aldosterona está relativamente conservada, al depender principalmente del sistema renina-angiotensina y del potasio).
Pueden aparecer otros datos de enfermedad hipofisaria o hipotalámica (déficit de otras hormonas hipofisarias, efectos de masa tumoral).

Insuficiencia Suprarrenal Aguda (Crisis Adrenal)

Es una emergencia médica. La ausencia repentina de cortisol y aldosterona (o un aumento brusco de las necesidades en un paciente con insuficiencia crónica) provoca náuseas, vómitos intensos, dolor abdominal, fiebre, hipotensión severa (shock), hipoglucemia, hiponatremia e hiperpotasemia. Es mortal si no se trata inmediatamente con fluidos intravenosos y glucocorticoides.

Síndrome de Hipoaldosteronismo Aislado

Etiopatogenia

Hipoaldosteronismo primario: Defecto intrínseco de la zona glomerular que impide la secreción de aldosterona, aun con niveles altos de renina y angiotensina.
Hipoaldosteronismo hiporreninémico: Defecto en la producción de renina por el aparato yuxtaglomerular (frecuente en Diabetes Mellitus con nefropatía).
Inducido por fármacos: Como IECA (Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina), ARA-II (Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II), heparina, AINEs.
Pseudohipoaldosteronismo: Resistencia de los órganos diana (riñón) a los efectos de la aldosterona, que está elevada en sangre. Puede ser congénito (por mutación del receptor).

Fisiopatología

Las consecuencias de la falta de aldosterona son principalmente la hiperpotasemia, la hiponatremia leve y la acidosis metabólica.

Síndromes Mixtos De Hipofunción E Hiperfunción Suprarrenal

El más frecuente combina hipocortisolismo, hipoaldosteronismo e hiperandrogenismo. Aparece en la hiperplasia suprarrenal congénita, donde un defecto enzimático impide la síntesis de cortisol y/o aldosterona. La falta de cortisol provoca una elevación compensadora de ACTH, que induce un crecimiento difuso de las suprarrenales (hiperplasia) y estimula en exceso la síntesis de precursores y andrógenos.

Síndromes De Hiperfunción Corticosuprarrenal

Síndrome de Hipercortisolismo (Síndrome de Cushing)

Excesiva actividad de los glucocorticoides sobre las células del organismo. Si es un problema crónico, se denomina síndrome de Cushing.

Etiopatogenia

Dependiente de ACTH (Secundario/Terciario):
- Enfermedad de Cushing: Microadenoma hipofisario secretor de ACTH (causa más común de Cushing endógeno).
- Secreción ectópica de ACTH: Por tumores no hipofisarios (ej. carcinoma bronquial de célula pequeña).
- Secreción ectópica de CRH: Por tumores (ej. carcinoide) que estimulan la hipófisis a producir ACTH (muy raro).
Independiente de ACTH (Primario):
- Adenoma suprarrenal secretor de cortisol.
- Carcinoma (CA) suprarrenal secretor de cortisol.
- Hiperplasia suprarrenal nodular bilateral (no dependiente de ACTH).
Yatrógeno: Uso crónico de glucocorticoides exógenos (causa más frecuente de síndrome de Cushing en general).

Fisiopatología

El exceso crónico de corticoides produce:

Redistribución de la grasa corporal y aumento del catabolismo proteico. La grasa tiende a acumularse en la cara (cara de luna llena), cuello (giba de búfalo), tronco y abdomen (obesidad troncular o central). Las extremidades adelgazan por pérdida de tejido adiposo y atrofia muscular.
Atrofia muscular debido al catabolismo proteico, causando debilidad.
En los niños, el estado catabólico provoca detención del crecimiento.
Piel atrófica y frágil, mala cicatrización, equimosis fáciles, estrías rojo-vinosas anchas (abdomen, muslos, mamas).
Osteoporosis por aumento de resorción y disminución de formación ósea.
Intolerancia a la glucosa e hiperinsulinismo, que pueden desencadenar una Diabetes Mellitus secundaria.
Alteraciones neuropsiquiátricas: Depresión, euforia, psicosis, insomnio.
Hipertensión Arterial (HTA), que puede desencadenar Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC).
En los casos donde la ACTH está elevada (dependientes de ACTH), puede encontrarse hiperpigmentación.
Aumento de la secreción de andrógenos (especialmente en carcinomas o por ACTH elevada), lo que se traduce en hirsutismo, acné e irregularidades menstruales en mujeres.

Síndrome de Hipermineralocorticismo

Hiperaldosteronismo primario o Síndrome de Conn

Producción excesiva y autónoma de aldosterona por la glándula suprarrenal.

Etiopatogenia:

Tumor adrenal secretor de aldosterona (adenoma, causa más común; raramente carcinoma).
Hiperplasia bilateral idiopática de la capa glomerulosa.
Hiperaldosteronismo familiar (raro, ej. síndrome de Sutherland, sensible a glucocorticoides).

Fisiopatología:

El exceso de aldosterona produce un aumento de la reabsorción de sodio y agua en el riñón, con expansión del volumen circulante e HTA de grado variable. El exceso de volemia causa inhibición en la secreción de renina (renina baja) y activa la secreción de péptidos natriuréticos (fenómeno de escape), por lo que rara vez se presenta edema significativo.

Otra consecuencia del exceso de aldosterona es una pérdida excesiva de potasio por la orina (hipercaliuria), que lleva a hipopotasemia. Esta puede causar debilidad muscular, calambres, poliuria (por resistencia tubular a la ADH) y puede contribuir a una alcalosis metabólica.

Hiperaldosteronismo secundario (hiperreninémico)

Aumento de aldosterona debido a una activación del sistema renina-angiotensina.

Etiopatogenia:

Se da en todas aquellas situaciones en que aumenta la concentración de renina en la sangre (renina alta), lo que origina un aumento de la angiotensina II que estimula la producción de aldosterona. Esto se produce por:

Disminución del volumen circulante efectivo (ej. insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática con ascitis, síndrome nefrótico).
Disminución del flujo sanguíneo renal (ej. estenosis de la arteria renal).
Tumores secretores de renina (raro).

El hiperaldosteronismo secundario produce una retención renal de sodio y pérdida de potasio. Esto causa una expansión del volumen extracelular y plasmático con formación de edemas. La Tensión Arterial (TA) puede ser normal o baja (en casos de depleción de volumen) o alta (en estenosis de arteria renal).

Fisiopatología de la Médula Suprarrenal

Feocromocitoma

El feocromocitoma es un tumor de la médula suprarrenal originado en las células cromafines. Produce una secreción aumentada y no regulada de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina).

Puede presentarse como un solo tumor o múltiples tumores, y a veces fuera de la suprarrenal (paraganglioma). Las manifestaciones clínicas son producto de la secreción excesiva de catecolaminas, en particular:

Hipertensión arterial: Puede ser sostenida o paroxística (en crisis).
Síntomas durante las crisis: Cefalea intensa, palpitaciones, sudoración profusa, palidez, ansiedad, temblor.
Otras manifestaciones: Intolerancia a la glucosa, pérdida de peso.

Es una causa rara pero importante de HTA secundaria.

IV. Fisiopatología de la Hipófisis

Generalidades

La hipófisis o glándula pituitaria se divide en adenohipófisis (anterior) y neurohipófisis (posterior).

Hipersecreción

Una hipersecreción de hormonas está relacionada con hiperfunción. Este exceso hormonal puede deberse a:

Aumento de tejido endocrino: Hiperplasia (por mayor estimulación) o adenoma (tumor benigno secretor de hormonas).
Producción ectópica: Un tumor o neoplasia no hipofisaria puede ser fuente de hormonas (ej. tumores que producen ACTH o ADH).
Sobreestimulación a nivel de receptores: Ej. Enfermedad de Graves, donde una inmunoglobulina (TSI) actúa como agonista del receptor de TSH, causando hipertiroidismo.

Hiposecreción

Los trastornos de hiposecreción (99% de los casos) van asociados con hipofunción. El factor fundamental es la disminución de la masa endocrina de la glándula, por ejemplo por:

Atrofia (por falta de estímulo).
Isquemia (poca irrigación).
Daño autoinmune (causa importante de hipocortisolismo primario e hipotiroidismo primario).
Inflamación (infección, traumatismo). La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de daño autoinmune que lleva a hipofunción.
Cirugía o radioterapia hipofisaria.
Tumores hipofisarios o cercanos que comprimen o destruyen el tejido normal.

En algunos casos, puede haber niveles normales o aumentados de hormonas pero con hipofunción debido a resistencia a la acción hormonal (ej. resistencia a la insulina, pseudohipoaldosteronismo, diabetes insípida nefrogénica).

Clasificación según el origen

Los trastornos endocrinos se clasifican en:

Primarios: El problema reside en la glándula periférica productora de la hormona final (ej. tiroides, suprarrenal, gónada).
Secundarios: El problema reside en la hipófisis, afectando la producción de hormonas tróficas (ej. TSH, ACTH, LH/FSH).
Terciarios: El problema reside en el hipotálamo, afectando la producción de hormonas liberadoras o inhibidoras (ej. TRH, CRH, GnRH, GHRH, somatostatina, dopamina).

Neurohipófisis

El hipotálamo sintetiza hormonas que se almacenan y secretan en la neurohipófisis: la ADH (hormona antidiurética o vasopresina) y la oxitocina.

Hormona Antidiurética (ADH)

La ADH regula el volumen y la osmolaridad del plasma. Sus principales estímulos de liberación son el aumento de la osmolaridad plasmática y la disminución del volumen sanguíneo o la presión arterial.

Actúa sobre los túbulos colectores renales, aumentando la reabsorción de agua libre. También estimula la sed. En dosis altas, produce vasoconstricción.

Secreción Inapropiada de ADH (SIADH)

Se produce una secreción excesiva y no regulada de ADH, independiente de la osmolaridad o el volumen.

Consecuencias: Retención excesiva de agua, lo que diluye los solutos plasmáticos. Esto lleva a hiponatremia con hipoosmolaridad plasmática. La orina está inapropiadamente concentrada (osmolaridad urinaria alta) y el volumen de orina es escaso. Puede haber hipervolemia leve (sin edemas importantes). Si la hiponatremia se instaura rápidamente, puede causar edema cerebral con síntomas neurológicos (confusión, convulsiones, coma).

Causas: Tumores secretores de ADH (ej. carcinoma pulmonar), enfermedades pulmonares o del SNC, algunos fármacos.

Diabetes Insípida

Se produce por déficit de secreción de ADH (diabetes insípida central o neurogénica) o por resistencia del riñón a su acción (diabetes insípida nefrogénica).

Consecuencias: Incapacidad para concentrar la orina. Se elimina un gran volumen de orina muy diluida (poliuria hipotónica). Esto lleva a deshidratación si no se compensa con la ingesta de líquidos, aumentando la osmolaridad plasmática (hiperosmolaridad) y los niveles de sodio (hipernatremia). Hay sed intensa (polidipsia).

Causas de DI Central: Tumores hipotalámicos/hipofisarios, traumatismos craneales, cirugía hipofisaria, idiopática.

Causas de DI Nefrogénica: Mutaciones genéticas del receptor de ADH o acuaporinas, fármacos (litio), enfermedades renales, trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipercalcemia).

Comparando SIADH y Diabetes Insípida, encontramos diferencias opuestas en la concentración plasmática de sodio, la osmolaridad plasmática, el volumen de orina y la concentración de la orina.

Hipófisis Anterior (Adenohipófisis)

A. Hiperfunción

Generalmente implica una hipersecreción de alguna hormona trófica (ACTH, TSH) o de hormonas con acción directa (Prolactina, GH). Los tumores (adenomas) son la causa más frecuente de hiperfunción hipofisaria.

Hiperprolactinemia

La secreción excesiva de prolactina es la alteración hipofisaria más frecuente, usualmente por prolactinomas (adenomas secretores de prolactina).

Regulación normal: La prolactina se libera por estímulos como la succión del pezón. En condiciones normales, el hipotálamo secreta dopamina (factor inhibitorio de la prolactina) que frena su producción.

Causas de hiperprolactinemia: Prolactinomas, fármacos (antidopaminérgicos, antidepresivos), hipotiroidismo primario (por aumento de TRH), insuficiencia renal, estrés, estimulación del pezón, lesiones de la pared torácica.

Consecuencias:

En mujeres: Galactorrea (producción de leche fuera del embarazo/lactancia), irregularidades menstruales (oligomenorrea, amenorrea), infertilidad (por inhibición de la ovulación).
En hombres: Disminución de la libido, disfunción eréctil, infertilidad, ginecomastia, raramente galactorrea.
En ambos sexos: Si es por un macroadenoma (>1 cm), puede haber síntomas compresivos (cefalea, alteraciones visuales por compresión del quiasma óptico), y posible hipofunción de otras hormonas hipofisarias (hipopituitarismo).

Exceso de Hormona del Crecimiento (GH)

La hormona de crecimiento (GH) es una hormona proteica que actúa en muchos tejidos, directamente o indirectamente a través de somatomedinas (factores de crecimiento similares a la insulina, IGF-1), sintetizadas principalmente en el hígado.

Acciones normales: Estimula el crecimiento longitudinal en niños (actuando sobre el cartílago de crecimiento), aumenta la masa muscular (anabolismo proteico), moviliza grasas, y tiene efectos anti-insulínicos (aumenta la glucosa en sangre).

Regulación normal: Estimulada por GHRH hipotalámica, sueño, ejercicio, hipoglucemia, estrés. Inhibida por somatostatina hipotalámica e IGF-1.

Causas de exceso de GH: Generalmente por un adenoma hipofisario secretor de GH. Raramente por secreción ectópica de GH o GHRH.

Consecuencias:

Si ocurre antes del cierre de las epífisis (en niños/adolescentes): Gigantismo (crecimiento excesivo en altura).
Si ocurre después del cierre de las epífisis (en adultos): Acromegalia. Se caracteriza por:
- Crecimiento de partes acras: manos y pies grandes, rasgos faciales toscos (nariz ancha, prognatismo, engrosamiento de labios), macroglosia.
- Engrosamiento de la piel, sudoración excesiva.
- Aumento del tamaño de las vísceras (cardiomegalia, hepatomegalia).
- Dolores articulares (artropatía).
- Síndrome del túnel carpiano.
- Alteraciones metabólicas: Intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, hiperlipidemia.
- Hipertensión arterial, aumento del riesgo cardiovascular.
- Apnea del sueño.
- Síntomas compresivos si hay macroadenoma (cefalea, defectos visuales).

Síntomas y signos comunes de la acromegalia:

Hipertensión.
Pérdida de interés sexual (libido).
Agrandamiento de las manos (aumento del tamaño del anillo).
Agrandamiento del pie (aumento del tamaño del zapato).
Agrandamiento de la cabeza (aumento del tamaño del sombrero).
Depresión.
Apnea del sueño.
Defectos de la vista (pérdida de campos visuales periféricos).
Roncar.
Diabetes.

B. Hipofunción (Hipopituitarismo)

Disminución de la secreción de una o varias hormonas hipofisarias.

Causas: Tumores hipofisarios o cercanos (por compresión o destrucción), cirugía o radioterapia hipofisaria, traumatismos craneales, infecciones (meningitis), enfermedades infiltrativas (sarcoidosis, hemocromatosis), isquemia/infarto hipofisario (ej. Síndrome de Sheehan: necrosis hipofisaria postparto debido a hemorragia e hipotensión), causas autoinmunes, idiopáticas.

Consecuencias: Dependen de las hormonas afectadas.

Déficit de GH: En niños causa enanismo hipofisario (talla baja proporcionada). En adultos, puede causar cambios en la composición corporal (aumento de grasa, disminución de masa muscular), disminución de la densidad ósea, alteración del perfil lipídico, disminución de la calidad de vida.
Déficit de LH/FSH (Hipogonadismo hipogonadotropo): En niños causa retraso puberal. En adultos, causa infertilidad, disminución de la libido, amenorrea (mujeres), disfunción eréctil (hombres), pérdida de caracteres sexuales secundarios.
Déficit de TSH (Hipotiroidismo secundario): Síntomas de hipotiroidismo (cansancio, intolerancia al frío, etc.), pero sin bocio y con TSH baja o normal (inapropiadamente).
Déficit de ACTH (Insuficiencia suprarrenal secundaria): Síntomas de falta de cortisol (debilidad, hipotensión, hipoglucemia), pero sin hiperpigmentación y con función mineralocorticoide conservada.
Déficit de Prolactina: Incapacidad para la lactancia postparto.
Panhipopituitarismo: Déficit de todas o casi todas las hormonas hipofisarias.

El enanismo hipofisario se diferencia del hipotiroideo (cretinismo) en que las proporciones corporales suelen ser más acordes a la edad cronológica, mientras que los cretinos conservan proporciones infantiles.

V. Apunte Especial: Fisiopatología Genética

Síndrome de Down

Las células del ser humano poseen cada una en su núcleo 23 pares de cromosomas. Cada progenitor aporta a su descendencia la mitad de la información genética, en forma de un cromosoma de cada par. 22 de esos pares se denominan autosomas y el último corresponde a los cromosomas sexuales (X o Y).

Tradicionalmente los pares de cromosomas se describen y nombran en función de su tamaño, del par 1 al 22 (de mayor a menor), más el par de cromosomas sexuales. El cromosoma 21 es uno de los más pequeños, pero por una convención histórica se mantiene su numeración.

El cromosoma 21 contiene aproximadamente el 1% de la información genética de un individuo en algo más de 400 genes, aunque hoy en día sólo se conoce con precisión la función de unos pocos.

Trisomía libre

El síndrome de Down se produce por la aparición de un cromosoma más en el par 21 original (tres cromosomas: trisomía del par 21) en todas las células del organismo. La nomenclatura científica para ese exceso cromosómico es 47, XX,+21 o 47, XY,+21 (mujer o varón, respectivamente).

La mayor parte de las personas con este síndrome (95%), deben el exceso cromosómico a un error durante la meiosis (división celular que forma los gametos: óvulos o espermatozoides), llamándose a esta variante trisomía libre o regular. El error se debe a una no disyunción (separación incorrecta) del par 21 durante la formación del óvulo (más frecuente) o del espermatozoide.

No se conocen con exactitud las causas que originan la no disyunción. El único factor de riesgo claramente establecido es la edad materna avanzada, lo que apoya teorías sobre el envejecimiento de los ovocitos.

Translocación

Después de la trisomía libre, la causa más frecuente (3-4% de los casos) es la translocación robertsoniana. En esta variante, el cromosoma 21 extra (o un fragmento largo del mismo) se encuentra adherido a otro cromosoma (frecuentemente el cromosoma 14). El recuento total de cromosomas es normal (46), pero existe material genético extra del cromosoma 21.

Es importante porque puede ser heredada de un progenitor portador de la translocación equilibrada (que tiene 45 cromosomas pero es fenotípicamente normal). En estos casos, el riesgo de recurrencia en futuros embarazos es mayor y se requiere estudio genético a los progenitores.

Mosaicismo

La forma menos frecuente (1-2% de los casos) es el mosaicismo. La mutación (no disyunción del par 21) ocurre en una división celular después de la concepción. Por lo tanto, el individuo tiene dos líneas celulares: unas con 46 cromosomas (normales) y otras con 47 cromosomas (trisomía 21). El porcentaje de células afectadas varía, y las manifestaciones clínicas pueden ser más leves dependiendo de la proporción y distribución de las células trisómicas.