Respuesta al Estrés Celular y Homeostasis
Salir de la zona de confort celular significa que los parámetros homeostáticos superan sus límites, generando estrés celular. Ante esta situación, la célula activa rápidamente mecanismos moleculares internos para restaurar su equilibrio, constituyendo la respuesta al estrés celular. Estos mecanismos también permiten comunicar el estrés al resto del organismo.
Causas del Estrés Celular
- Internas: Daño en el ADN, mal plegamiento de proteínas, disfunción de orgánulos o exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS).
- Externas: Hipoxia, toxinas, variaciones de temperatura, nutrientes insuficientes, pH anómalo, salinidad o patógenos.
Proteínas de Choque Térmico (HSP)
Las Proteínas de Choque Térmico (HSP) son proteínas de estrés cuya síntesis aumenta cuando el estrés celular provoca el mal plegamiento y la agregación de proteínas, procesos potencialmente tóxicos. Aunque se descubrieron por el calor, responden a múltiples estreses y están evolutivamente conservadas. Su expresión está regulada por el factor de transcripción HSF, mientras que la traducción general se inhibe por fosforilación de eIF2α.
Las HSP actúan como chaperonas reconociendo regiones hidrofóbicas expuestas y restaurando la proteostasis. Se clasifican en:
- HSP grandes: Dependientes de ATP y capaces de replegar proteínas (como Hsp70).
- HSP pequeñas: Independientes de ATP, que evitan la formación de agregados.
Daño en el ADN y Homeostasis Mitocondrial
La respuesta a daños en el ADN es un mecanismo esencial para mantener la homeostasis celular y evitar mutaciones potencialmente cancerígenas. El ADN puede dañarse por agentes internos y externos como ROS, radiación UV o ionizante, sustancias químicas o errores de replicación, produciendo modificaciones de bases, pérdidas de nucleótidos o roturas de cadena.
Estos daños activan vías de señalización que detienen el ciclo celular en puntos de control y estimulan la expresión de genes de reparación específicos. Si el daño es excesivo o no reparable, la célula activa senescencia o apoptosis. Un regulador clave de esta respuesta es p53, que integra la señalización y decide el destino celular.
El daño en el ADN mitocondrial es una fuente crítica de estrés celular, ya que afecta al funcionamiento de la mitocondria. Este ADN es especialmente vulnerable al daño oxidativo por su proximidad a la cadena de transporte de electrones. La célula limita sus efectos mediante fusión y fisión mitocondrial y eliminando mitocondrias dañadas por mitofagia.
Respuesta a Proteínas Mal Plegadas (UPR)
La UPR del retículo endoplasmático (UPRer) se activa ante la acumulación de proteínas mal plegadas que no pueden ser eliminadas por el sistema ERAD. Los sensores PERK, IRE1 y ATF6 detectan el estrés:
- PERK: Fosforila eIF2α reduciendo la traducción y activando ATF4.
- IRE1: Procesa XBP1 para expresar genes de chaperonas y crecimiento del RE.
- ATF6: Se traslada al Golgi, se procesa y su fragmento activa genes de control de calidad.
De forma similar, la UPR mitocondrial (UPRmt) detiene la traducción mitocondrial y activa chaperonas mediante ATF5, eliminando mitocondrias dañadas por mitofagia o disparando apoptosis si el daño es irreparable.
Estrés Oxidativo y Respuesta Integrada
El estrés oxidativo ocurre cuando el equilibrio redox celular se rompe por un exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS), moléculas que dañan proteínas, lípidos, carbohidratos y ADN. Las ROS se producen principalmente en mitocondrias, pero también en el citosol, peroxisomas y retículo. Existen sistemas antioxidantes (enzimas y moléculas como glutatión y vitaminas) que mantienen su concentración fisiológica.
La respuesta integrada al estrés coordina señales de distintos compartimentos. Su punto central es eIF2α, que al fosforilarse inhibe la traducción global pero permite la expresión de ATF4, un factor de transcripción que regula genes de autofagia, antioxidantes y angiogénesis. La fosforilación de eIF2α la realizan sensores específicos: PERK (RE), GCN2 (nutrientes), HRI (estrés oxidativo) y PKR (infecciones víricas).
Autofagia y Muerte Celular Regulada
La autofagia es un proceso basal para degradar proteínas y orgánulos en los lisosomas. Se activa frente al estrés oxidativo, hipoxia o daño en el ADN, favoreciendo la supervivencia. Está regulada por moléculas como mTORC y beclina-1.
La muerte celular regulada se inicia cuando el estrés prolongado supera la capacidad de reparación. Existen dos vías principales de apoptosis:
- Vía externa: Activada por receptores de membrana.
- Vía interna: Centrada en las mitocondrias y regulada por proteínas BCL-2 (Bax y Bak), liberando citocromo C.
Los mecanismos de respuesta buscan mantener la funcionalidad, pero si el estrés persiste, pueden producir enfermedades y enviar señales al entorno mediante citoquinas y microvesículas, provocando inflamación o comunicación endocrina (como la liberación de FGF21 y GDF15).
Biología del Envejecimiento
El envejecimiento es el deterioro gradual de la funcionalidad del organismo. No está programado genéticamente y surge por la acumulación de daños celulares no corregidos. La teoría del soma desechable sugiere que la energía se prioriza para la reproducción en lugar de la reparación prolongada.
Inestabilidad Genómica y Telómeros
La inestabilidad genómica se produce por acumulación de daños en el ADN nuclear y mitocondrial. Los telómeros protegen los extremos de los cromosomas; durante la replicación se acortan progresivamente en células somáticas por falta de telomerasa, lo que lleva a la senescencia. La proteína shelterin protege los telómeros de ser reconocidos como roturas de ADN.
Cambios Epigenéticos y Pérdida de Proteostasis
Durante el envejecimiento ocurren cambios epigenéticos (metilación de histonas y ADN) que actúan como un reloj biológico. Las sirtuinas (SIRT1, 3 y 6) favorecen la estabilidad genética. Por otro lado, la proteostasis disminuye, contribuyendo a enfermedades neurodegenerativas por acumulación de agregados proteicos.
Disfunción Mitocondrial y Senescencia
Con la edad, la producción de ATP se reduce. La mitohormesis (un estrés moderado previo) puede fortalecer la resistencia celular. La senescencia celular es un estado de detención proliferativa con un fenotipo secretor (SASP) que altera el microambiente y promueve la inflamación crónica.
Agotamiento de Células Madre y Comunicación Intercelular
El envejecimiento reduce la regeneración tisular debido al agotamiento de las células madre. Además, se deteriora la comunicación intercelular (paracrina, endocrina y neuronal) y aparece la inflamación crónica de bajo grado (inflammaging) y la disbiosis intestinal.
Biología del Cáncer
Las células cancerosas adquieren capacidades distintivas que les permiten proliferar de manera descontrolada:
- Autosuficiencia en señales de crecimiento: Mediante oncogenes y sobreexpresión de receptores.
- Evasión de inhibidores: Mutaciones en p53 y la proteína del retinoblastoma (Rb).
- Resistencia a la apoptosis: Desregulación de proteínas de la familia BCL-2.
- Inmortalidad replicativa: Activación de la telomerasa.
- Inducción de angiogénesis: Secretores de factores como VEGF.
- Invasión y metástasis: Transición epitelio-mesénquima y degradación de la matriz extracelular.
Evolución Clonal y Microambiente Tumoral
La formación de tumores sigue la teoría de la evolución clonal, donde la selección natural favorece a las células con mutaciones ventajosas. El microambiente tumoral, que incluye fibroblastos, células inmunes y matriz extracelular, es fundamental para el crecimiento y la evasión inmunitaria. Las células cancerosas también reprograman su metabolismo hacia la glucólisis aeróbica (Efecto Warburg).
Ingeniería de Tejidos y Medicina Regenerativa
Para reparar tejidos se requieren células con capacidad de proliferación y diferenciación.
Tipos de Células Madre
- Pluripotentes: Embrionarias e inducidas (iPS), reprogramadas mediante factores como Oct4, Sox2, c-Myc y Klf4.
- Multipotentes: Células madre adultas, como las mesenquimales (médula ósea, tejido adiposo) y hematopoyéticas.
Andamiajes y Biofabricación
La reconstrucción requiere un andamiaje (soporte) que puede ser sintético o natural (matrices descelularizadas). La biofabricación y la bioimpresión 3D permiten organizar células y materiales capa por capa. La mecanotransducción, mediada por integrinas, es clave para que la célula interprete las señales físicas del soporte.
Desafíos y Retos Clínicos
Los principales obstáculos incluyen la obtención de un número suficiente de células (proliferación), asegurar una diferenciación correcta, garantizar la vascularización del injerto, evitar el rechazo inmunitario y prevenir la formación de tumores (teratomas).
Agentes Físicos y Patología Ambiental
Traumatismos y Gravedad
Los agentes físicos incluyen contusiones (traumatismos cerrados), conmociones (afectación funcional sin daño anatómico) y heridas. La falta de gravedad (microgravedad) provoca atrofia muscular, pérdida ósea e hipovolemia.
Temperatura y Radiación
- Hipotermia: Descenso por debajo de 35°C; riesgo de coma por debajo de 27°C.
- Hipertermia: Temperaturas >41°C pueden provocar golpe de calor.
- Radiaciones Ionizantes: (Rayos X, Gamma) Dañan directamente el ADN y tienen potencial oncogénico.
- Radiaciones No Ionizantes: (UV, Infrarrojos) Los UV causan mutaciones y envejecimiento cutáneo.
Presión Atmosférica
- Hiperbaria: Puede causar barotrauma pulmonar y narcosis por nitrógeno.
- Hipobaria: Provoca hipoxia. El mal de altura agudo puede derivar en edema pulmonar o cerebral, mientras que el crónico genera policitemia (exceso de glóbulos rojos).
Respuestas Fisiológicas Sistémicas
El Estrés y el Eje HPA
La respuesta al estrés activa dos circuitos:
- Eje Hipotálamo-hipófisis-corteza adrenal: Libera cortisol (lento y sostenido).
- Sistema Simpático-médula adrenal: Libera adrenalina (rápido).
Se desarrolla en tres fases: reacción de alarma, fase de resistencia y fase de agotamiento (distrés), esta última asociada a la tríada de Selye.
Fisiología del Dolor
El dolor es detectado por nociceptores (fibras A y C). Se clasifica en nociceptivo (somático o visceral) y neurogénico (neuropático o por desaferenciación). La modulación ocurre en la médula espinal mediante péptidos opioides endógenos.
Inflamación y Fiebre
La inflamación presenta signos cardinales: calor, rubor, tumor, dolor y pérdida de función. Se divide en fase destructiva y reparadora. La fiebre es un aumento del punto de ajuste térmico en el hipotálamo, mediado por pirógenos endógenos (IL-1, IL-6, TNF-α). Aunque potencia el sistema inmune, su exceso provoca malestar, proteólisis y lipólisis.