Neurotransmisores y Farmacología del Sistema Nervioso: De la Sinapsis a la Anestesia

Neurotransmisores del Sistema Nervioso Autónomo

• La acetilcolina es el neurotransmisor preganglionar de ambas divisiones del Sistema Nervioso Autónomo (SNA): simpático y parasimpático.
• Los nervios en cuyas terminaciones se libera acetilcolina se denominan colinérgicos.
• La noradrenalina es el neurotransmisor de las neuronas simpáticas postganglionares.
• Los nervios en los cuales se libera noradrenalina se llaman adrenérgicos.

Tanto la acetilcolina como la noradrenalina actúan sobre los diferentes órganos para producir los efectos parasimpáticos o simpáticos.

Farmacología del Sistema Colinérgico

Acetilcolina

La acetilcolina también es el transmisor químico de los impulsos nerviosos que llegan a las fibras del músculo esquelético. Los impulsos nerviosos descargan acetilcolina.

Tipos de Receptores de Acetilcolina

• Los receptores postganglionares son muscarínicos y son antagonizados por los fármacos atropínicos.
• Los receptores de los ganglios y del músculo esquelético son nicotínicos y se bloquean con tubocurarina.

Localización de Receptores Colinérgicos

• Los receptores muscarínicos se encuentran en todas las células efectoras estimuladas por las neuronas postganglionares del sistema nervioso parasimpático.
• Los receptores nicotínicos se encuentran en las sinapsis entre las neuronas pre y postganglionares de los sistemas simpático y parasimpático.

Todos los subtipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4) se encuentran distribuidos en neuronas del SNC, repartidos de forma irregular.

Distribución de Subtipos de Receptores Muscarínicos

• Los receptores M1 se encuentran preferentemente en las neuronas ganglionares del sistema vegetativo.
• Los receptores M2 predominan en el corazón (nodos sinoauricular y auriculoventricular, y músculo auricular).
• Los receptores M3 se encuentran principalmente en células secretoras y en células musculares lisas.
• Los receptores M4 están presentes en las células endoteliales vasculares, en neuronas ganglionares, vasos deferentes y útero.

Bloqueo de los Receptores Colinérgicos

La atropina antagoniza competitivamente la acción de los receptores muscarínicos al ocupar los sitios receptores colinérgicos sobre las células efectoras.

Agonistas Colinérgicos de Acción Muscarínica

De acción directa

Activan directamente los receptores muscarínicos. Se distinguen los grupos siguientes:

• Ésteres de la colina.
• Alcaloides naturales y sus derivados sintéticos.
• Fármacos de síntesis.

De acción indirecta

Son los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Su acción se debe al incremento local de acetilcolina en la terminación colinérgica, por lo que activan tanto receptores muscarínicos como nicotínicos.

Ejemplos de Fármacos Colinérgicos

• Ésteres de colina: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol.
• Inhibidores de la acetilcolinesterasa: neostigmina, tacrina, donepezilo y fisostigmina.
• Alcaloides colinomiméticos: pilocarpina, muscarina y arecolina.

Efectos de los Fármacos Colinérgicos

• Disminución de la frecuencia cardíaca.
• Disminución de la tensión arterial.
• Estimulación de la motilidad gastrointestinal.
• Estimulación del trabajo de los cilios bronquiales.
• Vaciado de la vejiga y el recto.

Fármacos Anticolinérgicos

• Anticolinérgicos naturales.
• Anticolinérgicos sintéticos y semisintéticos (de acción general y específica).

Ejemplos de Fármacos Anticolinérgicos

• Naturales: atropina y escopolamina.
• Semisintéticos y sintéticos generales: propantelina y homatropina.
• Semisintéticos y sintéticos específicos: ciclopentolato, tropicamida y oxibutinina.

Farmacología del Sistema Adrenérgico

Tipos de Receptores Adrenérgicos

Los receptores adrenérgicos son de dos tipos principales:

1. Receptores alfa: median la vasoconstricción.
2. Receptores beta: median la vasodilatación, entre otras funciones.

Bloqueo de los Receptores Adrenérgicos

• Los receptores alfa-adrenérgicos son bloqueados por la fenoxibenzamina.
• Los receptores beta-adrenérgicos son bloqueados por el propanolol.
• La síntesis y almacenamiento de noradrenalina en terminaciones simpáticas es inhibida por la reserpina.

Fármacos Adrenérgicos

• Adrenérgicos alfa.
• Adrenérgicos alfa y beta.
• Adrenérgicos beta.
  • Adrenérgicos beta 1.
  • Adrenérgicos beta 1 y beta 2.
  • Adrenérgicos beta 2.
• Adrenérgicos de acción en el sistema nervioso central.

Ejemplos de Fármacos Adrenérgicos

• Fármacos adrenérgicos alfa: noradrenalina, metoxamina y tiramina.
• Fármacos adrenérgicos alfa y beta: adrenalina, dopamina y metanfetamina.
• Fármacos adrenérgicos beta 1: dobutamina.
• Fármacos adrenérgicos beta 1 y beta 2: isoproterenol.
• Fármacos adrenérgicos beta 2: salbutamol.

Efectos de los Fármacos Adrenérgicos

Neurotransmisión en el Sistema Nervioso Central (SNC)

Los fármacos que actúan en el SNC lo hacen de manera selectiva para:

• Aliviar el dolor.
• Reducir la fiebre.
• Suprimir el deseo de comer.
• Tratar trastornos del movimiento.
• Tratar trastornos del sueño y la vigilia.

Organización del SNC

• Corteza cerebral.
• Sistema límbico.
• Mesencéfalo y tallo encefálico.
• Cerebelo.
• Médula espinal.

Microanatomía del Cerebro

• Neuronas.
• Células de soporte (glía).
• Barrera hematoencefálica.

Comunicación Química Integral del SNC

Identificación de los neurotransmisores centrales:

• Acetilcolina.
• Noradrenalina.
• Serotonina.
• Adrenalina.
• Dopamina.
• Glutamato.
• Canales iónicos.

Señalización Celular y Transmisión Sináptica

El proceso de transmisión sináptica incluye los siguientes pasos:

1. Síntesis del transmisor.
2. Almacenamiento del transmisor.
3. Liberación del transmisor.
4. Reconocimiento del transmisor por el receptor.
5. Terminación de la acción.

Neurohormonas

Sustancias secretadas por neuronas de la neurohipófisis:

• Oxitocina.
• Hormona antidiurética (ADH).

Neuromoduladores

Sustancias originadas en sitios no sinápticos pero que afectan a las neuronas:

• Monóxido de carbono.
• Amoníaco.
• Óxido nítrico (NO).
• Esteroides.

Factores Neurotróficos

Sustancias producidas dentro del SNC por neuronas, astrocitos, microglía, y células inflamatorias o inmunológicas:

• Neurotrofinas características.
• Factores neuropoyéticos.
• Péptidos de factor de crecimiento.
• Factor de crecimiento del fibroblasto.
• Factor de crecimiento insulínico.
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas.

Neurotransmisores Centrales

• Aminoácidos.
• Catecolaminas.
• Neuropéptidos.

Aminoácidos

• GABA (Ácido gamma-aminobutírico): Mediador inhibitorio de interneuronas locales del cerebro y mediador de la inhibición presináptica en la médula espinal. Los receptores del GABA se dividen en:
  • GABA A: Es un canal del ion cloro controlado por ligando.
  • GABA B: Es un receptor acoplado a proteína G.
  • GABA C: Es un canal del ion cloro controlado por transmisor.
• Glicina: Neurotransmisor inhibitorio del tronco encefálico y la médula espinal.
• Glutamato y Aspartato: Neurotransmisores excitadores rápidos en todas las regiones del SNC.
• Acetilcolina.

Catecolaminas

• Dopamina.
• Noradrenalina.
• Adrenalina.

Neuropéptidos

• Familia de la calcitonina.
• Hormonas hipotalámicas.
• Hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas.
• Familia del neuropéptido Y.
• Péptidos opiáceos.
• Hormonas hipofisarias.

Acciones de los Fármacos en el SNC

• Depresores generales (inespecíficos): como los anestésicos.
• Estimulantes generales (inespecíficos): como la cafeína o las anfetaminas.
• Fármacos que modifican selectivamente la función del SNC: Anticonvulsivos, supresores del apetito, antieméticos y antidepresivos.

Anestésicos Generales

Deprimen el sistema nervioso central a un grado suficiente que permite la realización de intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos nocivos o desagradables.

Componentes del estado anestésico

• Amnesia.
• Inmovilidad.
• Atenuación de las reacciones autónomas al estímulo doloroso.
• Analgesia.
• Estado de inconsciencia.

Objetivos de la anestesia general

1. Minimizar los posibles efectos nocivos directos e indirectos de los fármacos y la técnica anestésica.
2. Mantener la homeostasis fisiológica durante los procedimientos quirúrgicos.
3. Mejorar los resultados postoperatorios.

Efectos Fisiológicos

1. Efectos hemodinámicos.
2. Efectos respiratorios.
3. Hipotermia.
4. Náuseas y vómitos.

Acciones Moleculares de los Anestésicos

El efecto directo de los anestésicos se produce sobre los receptores GABA A, N-metil-D-aspartato (NMDA) y los canales de potasio (K) de 2 poros. Los únicos anestésicos generales que no ejercen efectos importantes en los receptores GABA A o de glicina son:

• Ketamina.
• Óxido nitroso.
• Ciclopropano.
• Xenón.

Mecanismos Celulares de la Anestesia

Efectos fisiológicos:

1. Los anestésicos por inhalación pueden hiperpolarizar las neuronas.
2. Tanto los anestésicos inhalados como los intravenosos tienen efectos sustanciales en la transmisión sináptica.

Los anestésicos generales interrumpen el funcionamiento del sistema nervioso en diversos niveles:

• Las neuronas periféricas.
• La médula espinal.
• El tallo cerebral.
• La corteza cerebral.

Una característica constante de la anestesia general es la reducción del metabolismo en el tálamo.

Son inhibidores potentes y selectivos de las corrientes activadas por NMDA: Ketamina, Óxido nitroso y Xenón.

Tipos de Anestésicos Generales

Anestésicos Parenterales

• Tiopental: Es el barbitúrico más utilizado para inducir la anestesia. En recién nacidos y niños se necesita en general una dosis de inducción mayor (5 a 8 mg/kg). En ancianos y embarazadas es menor (1 a 3 mg/kg).
• Propofol: Es el anestésico parenteral más utilizado. Suele emplearse para el mantenimiento y también para la inducción de la anestesia.
• Etomidato: Se utiliza en especial para la inducción anestésica en pacientes con riesgo de hipotensión. La dosis de inducción del etomidato es de 0.2 a 0.6 mg/kg.
• Ketamina: Útil para anestesiar a pacientes con riesgo de hipotensión y broncoespasmo, y para ciertos procedimientos pediátricos.

Anestésicos Inhalados

1. Halotano.
2. Isoflurano.
3. Óxido nitroso.
4. Xenón.

Anestésicos Auxiliares

Benzodiacepinas

Pueden producir una anestesia parecida a la de los barbitúricos, pero se utilizan con más frecuencia para la sedación que para la anestesia general. Se suministran antes de la inducción de la anestesia para provocar ansiolisis, amnesia y sedación. Son anticonvulsivos eficaces y en algunos casos se usan para tratar el estado epiléptico. Disminuyen la presión arterial y deprimen la respiración de manera moderada. Las benzodiazepinas que se usan más son: midazolam, diazepam y lorazepam.

Agonistas Adrenérgicos Alfa-2

La activación del receptor adrenérgico alfa-2 por parte de la dexmedetomidina produce sedación y analgesia.

Dexmedetomidina

La dexmedetomidina es un sedante-hipnótico que ofrece analgesia con muy poca depresión respiratoria. Los efectos secundarios más frecuentes de la dexmedetomidina incluyen hipotensión y bradicardia.

Bloqueadores Neuromusculares

Se utilizan relajantes despolarizantes (succinilcolina) y no despolarizantes (pancuronio). Es importante recordar que los relajantes musculares no son anestésicos.

Efectos Citoprotectores y Adversos de los Anestésicos

Los anestésicos provocan una pérdida reversible del conocimiento, y la función del SNC se restablece al suspender la anestesia y recuperar la consciencia.

Privación de Oxígeno e Hipoxia

1. Hipoxia: Oxigenación insuficiente en los tejidos.
2. Hipoxemia: Imposibilidad del aparato respiratorio de oxigenar la sangre arterial.

Causas clásicas de hipoxemia:

1. Fracción de oxígeno inspirado (FiO2) reducida.
2. Aumento de la barrera de difusión.
3. Hipoventilación.
4. Desajuste en la relación ventilación/perfusión sanguínea.
5. Cortocircuito (shunt) o mezcla venosa.

Causas no pulmonares de la hipoxia

1. El suministro de O2 desciende de forma general cuando el gasto cardíaco disminuye.
2. Desciende de manera local cuando la irrigación regional se reduce.
3. Anemia.
4. Intoxicación con monóxido de carbono (CO).
5. Disminución del transporte de O2.
6. Alteración en el aprovechamiento de O2 en las células.

Respuesta a la Hipoxia

• Aparato respiratorio: Estimula los quimiorreceptores para aumentar la frecuencia respiratoria.
• Aparato cardiovascular: Genera taquicardia y aumento del gasto cardíaco.
• Sistema Nervioso Central: Es el que menos tolera la hipoxia; se manifiesta por una disminución de la capacidad intelectual.

Anestésicos Locales

El primer anestésico local fue la cocaína, aislada por Albert Niemann en 1860. Carl Koller la introdujo en el ejercicio clínico en 1884 como anestésico tópico para cirugías oftalmológicas. En 1892 se inició la búsqueda de sustitutos sintéticos y Einhorn encontró la procaína, la cual se convirtió en el anestésico local prototipo.

Anestésicos Locales de Elección:

• Lidocaína.
• Cocaína.
• Procaína.
• Tetracaína.

Clasificación según Duración de Acción

• Acción breve (20-45 min) sobre los nervios periféricos mixtos: procaína.
• Acción intermedia (60-120 min): lidocaína y mepivacaína.
• Acción prolongada (400-450 min): bupivacaína, ropivacaína y tetracaína.

Efectos Adversos

• Sistema Nervioso Central (SNC): Inquietud, temblor, convulsiones, depresión respiratoria y muerte.
• Aparato Cardiovascular: Disminución de la excitabilidad eléctrica, la frecuencia de conducción, la fuerza de contracción y dilatación arteriolar.
• Músculo liso: Depresión de las contracciones en el intestino, broncodilatación y vasodilatación.
• Hipersensibilidad: Reacciones alérgicas a los anestésicos locales (más comunes con los de tipo éster).

Aplicaciones Terapéuticas

Anestesia Tópica

Se aplica en mucosas de la nariz, boca, garganta, árbol traqueobronquial, esófago y vías genitourinarias. Se utilizan la tetracaína, lidocaína y cocaína.

Anestesia por Infiltración

Inyección directa de un anestésico en el tejido. Pueden ir combinados con epinefrina para prolongar su efecto. Se utilizan lidocaína (4.5 mg/kg), procaína (7 mg/kg) y bupivacaína (2 mg/kg).

Anestesia por Bloqueo de Campo

Consiste en la inyección subcutánea para anestesiar una región distal al sitio de inyección.

Anestesia de Bloqueo Nervioso

Consiste en la inyección en el interior de nervios o plexos nerviosos individuales.

Anestesia Raquídea

Consiste en la inyección en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del espacio subaracnoideo lumbar.

Anestesia Epidural

Consiste en la inyección en el espacio epidural.