Espondilitis Anquilosante (EA)
La etiología de la Espondilitis Anquilosante (EA) se desconoce, pero existen diversos factores genéticos, ambientales e inmunológicos que influyen en la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad.
Relación entre EA y HLA-B27
En 1973 se encontró una estrecha relación entre la EA y el HLA-B27. Sin embargo, aunque hay evidencia experimental y epidemiológica, su mecanismo molecular específico aún no está establecido.
Mecanismo de Presentación Antigénica
Una de las funciones del HLA-B27 es la presentación de antígenos (Ag) endógenos a los linfocitos T CD8. De tal manera, pudiera estar presentando péptidos artritogénicos derivados del cartílago de los sitios de entesis, y por un mecanismo de autoinmunidad, estar condicionando el daño en las estructuras articulares.
La molécula de HLA-B27 pudiera presentar alteraciones en su plegamiento o formas aberrantes, o alteraciones en los puentes disulfuro que permiten su reconocimiento por linfocitos (Lf) y células NK con receptores de inmunoglobulinas (Ig). Estos hechos podrían desencadenar una respuesta proinflamatoria.
Factores Infecciosos y Homología Molecular
- Los individuos también presentan discapacidad en la capacidad para destruir ciertos microorganismos, por lo que pudiera existir la posibilidad de su relación con infecciones desencadenantes.
- El péptido artritogénico específico puede compartir cierta homología con el HLA-B27, lo que desencadenaría una respuesta inmune en contra de células propias.
La expresión del HLA-B27 altera la producción de citocinas por monocitos y linfocitos T en un proceso independiente de la presentación de Ag.
Subtipos de HLA-B27 Asociados
Los subtipos más comunes de HLA-B27 relacionados con la enfermedad son el B*2705, B*2702, B*2704 y B*2707. El B*2705 es la molécula original.
Rol del Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α)
El TNF-α es una citocina expresada en la membrana celular que induce una respuesta inflamatoria, participa en la proliferación celular, actividad citotóxica y apoptosis. Es secretado por células del sistema inmune o como respuesta a un estímulo, e induce la producción de distintas citocinas y factores de crecimiento.
De manera normal, el TNF-α es un mediador de la respuesta inmune, funcionando como mensajero soluble que activa células efectoras produciendo mediadores de la inflamación. El hallazgo de grandes cantidades de este en pacientes (px) con EA sugiere que esta citocina tiene una función muy importante en la patogenia de la enfermedad.
Activa las células endoteliales, induciendo la movilización de las moléculas de adhesión y la expresión de las moléculas de HLA-A. Básicamente, produce la activación de señales proinflamatorias, lo que condiciona el desarrollo de la enfermedad.
Lupus Eritematoso Sistémico (LES)
La etiología del Lupus Eritematoso Sistémico (LES) se desconoce. Es considerada una enfermedad multifactorial donde se combinan alteraciones inmunológicas, predisposición genética, influencia hormonal y factores del medio ambiente. Corresponde al prototipo de las enfermedades autoinmunes.
Alteraciones Inmunológicas y Autoanticuerpos
Destaca la presencia de autoanticuerpos circulantes dirigidos contra múltiples antígenos, principalmente en el núcleo, citoplasma y membranas celulares. Entre los autoanticuerpos destacan los que reaccionan con el DNA, RNP, Sm, Ro, La, etc.
Los pacientes también tienen anticuerpos que reaccionan con moléculas como fosfolípidos, inmunoglobulinas (Ig), fragmentos del complemento y de la coagulación, así como determinantes antigénicos de la membrana de eritrocitos, plaquetas, leucocitos, tiroides, neuronas, etc.
Ruptura de la Tolerancia y Activación Linfocitaria
Esta variedad de autoanticuerpos se debe a la ruptura de los mecanismos de tolerancia hacia los antígenos propios, que se manifiesta por hiperreactividad de los linfocitos B y T y por diversos defectos de la inmunorregulación entre las células del sistema inmune. La hiperreactividad del linfocito B es evidenciada por un aumento en el número de linfocitos productores de Ig y son más propensos a la activación policlonal.
Asociación con HLA y Expresión Clínica
La presencia de LES se ha asociado con antígenos (Ag) de clase II y III del HLA. Los de clase II (HLA DR2, HLA DR4 y HLA DR3) se asocian con la producción de anticuerpos (Ac) como anti-Ro, anti-La, anti-DNA y antifosfolípidos, y así con una expresión particular de la enfermedad como lo es el lupus cutáneo subagudo, el Síndrome Antifosfolípido (SAAF) o la nefritis lúpica grave.
Deficiencia del Complemento
Existe deficiencia de C1q, C1r, C1s y C2 y otros elementos de la inmunidad innata que funcionan como opsoninas, así como defectos en la expresión de receptores para el complemento y para la región Fc de las Ig.
Influencia Hormonal
Existe una clara influencia hormonal. Se han descrito alteraciones en el metabolismo de los estrógenos y andrógenos, situación que condiciona un estado de hiperestrogenismo crónico. El mecanismo es probablemente por su capacidad para modular la respuesta inmune. Así, los estrógenos la incrementan y los andrógenos la disminuyen, e influyen en el tipo de anticuerpo y en la depuración de los complejos inmunes. Las pacientes que desarrollan LES después de la menopausia muestran menor actividad clínica y mejor pronóstico.
Factores Ambientales Desencadenantes
Diversos factores ambientales se han implicado en el inicio o exacerbación de la enfermedad; entre los más importantes está la luz UV B, misma que altera la estructura del DNA e induce apoptosis en células de la piel. También se han identificado:
- Fármacos (hidralazina, clorpromazina, isoniazida, procainamida).
- Agentes infecciosos que pueden modificar la respuesta inmune dirigida hacia los Ag propios.
Conclusión Etiopatogénica del LES
Así, el LES se desarrolla en sujetos genéticamente predispuestos, bajo influencia hormonal propicia y con regulación inmunológica lábil, que es sometido a estrés por un agente ambiental, de diversa índole para cada paciente. Esta situación conducirá a la ruptura de la tolerancia de los antígenos propios, a la activación policlonal de los linfocitos T y B, con la consecuente producción de numerosos anticuerpos y la expresión de diferentes manifestaciones clínicas.