Antivirales: Fundamentos y Desafíos en la Terapia Viral
Los avances en la quimioterapia de las enfermedades virales son mucho menores que los alcanzados al tratar las infecciones bacterianas, y de hecho, existen relativamente pocos antivirales de valor demostrado.
Desafíos en la Quimioterapia Antiviral
Las razones básicas de esta carencia son las siguientes:
- Los virus son parásitos intracelulares obligados que utilizan muchas vías bioquímicas y metabólicas de las células huésped infectadas.
- Ha resultado difícil lograr una actividad antiviral útil sin afectar el metabolismo normal de la célula infectada, lo que puede causar efectos tóxicos también en células no infectadas.
- El diagnóstico temprano de la infección viral es crucial para garantizar una terapia antiviral efectiva, debido a que una vez que los síntomas aparecen, numerosos ciclos de multiplicación viral ya han ocurrido y la replicación viral comienza a disminuir. Por esto, un tratamiento efectivo depende de medios diagnósticos rápidos, sensibles, específicos y prácticos.
- Ya que la mayoría de las enfermedades virales suelen ser comunes, bastante benignas y autolimitadas, el índice terapéutico (relación eficacia/toxicidad) debe ser elevado para que el tratamiento sea aceptable (naturalmente, hay ciertas entidades virales que son muy graves, pero son una fracción relativamente pequeña en el espectro de los trastornos que los virus pueden ocasionar).
Algunos de estos problemas tal vez puedan ser resueltos gracias a los avances recientes en Biología Molecular, que no solo ha generado grandes avances diagnósticos, sino que está permitiendo la delimitación de aspectos únicos del metabolismo viral, lo que podría permitir una mejor distinción entre las funciones del virus y de la célula huésped.
Importancia de la Terapia Antiviral
La terapia antiviral eficaz es importante sobre todo para los inmunocomprometidos, pero el tratamiento de infecciones virales comunes adquiridas en la comunidad puede ser también deseable; aunque algunos antivirales pueden ser prescritos por médicos generales, otros deben restringirse a unidades especializadas de grandes hospitales.
¿Qué son los Antivirales?
Los antivirales son aquellos compuestos capaces de inhibir una o varias etapas del ciclo de multiplicación viral dentro de la célula huésped. En la práctica, para una quimioterapia selectiva, se procura que un fármaco inhiba la replicación viral a concentraciones no tóxicas para el huésped. Sin embargo, el desarrollo de este tipo de fármacos se encuentra obstaculizado por la dificultad que presenta el virus al utilizar la maquinaria intracelular para su replicación. La clave para una quimioterapia exitosa sería, entonces, la inhibición de la replicación viral sin afectar el funcionamiento de la célula huésped, minimizando así la aparición de efectos adversos.
1. El Virus: Estructura y Composición
Se puede definir a un virus como un agente infeccioso cuyo genoma está constituido por uno de los ácidos nucleicos y que, para producir nuevas partículas virales, debe replicarse en el interior de células vivas, utilizando para ello la producción energética y la capacidad de síntesis del soporte celular. Los virus están compuestos, mínimamente, de ácido nucleico y proteínas, organizados estructuralmente en varias partes. Cuando una partícula viral tiene todos los elementos para infectar una célula, se le denomina virión, compuesto por un genoma y una cubierta de carácter proteico denominada cápside, siendo este el ejemplo más simple. Otros virus presentan su genoma dentro de una membrana llamada envoltura, que deriva de la membrana de la célula infectada, formando un conjunto denominado porción central del virus. El genoma de los virus puede ser ARN o ADN, pero nunca ambos en la misma partícula viral, y puede ser monocatenario o bicatenario, lineal o circular, grande o pequeño. Habitualmente, los virus solo llevan una copia del ácido nucleico, aunque existen excepciones como es el caso de los retrovirus, uno de los cuales es el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), que presenta dos copias en su interior; o como en el caso de los virus gripales, que presentan un genoma segmentado en ocho piezas de ARN con diferente información genética cada una de ellas, aunque todas son necesarias para completar una infección productiva.
2. Mecanismos de Acción de los Antivirales
Los virus pueden ser divididos en dos grandes grupos sobre la base de su contenido de ácidos nucleicos, pues cada tipo de virus en particular presenta su material genético bajo la forma de ADN o ARN, pero no de ambos a la vez. El análisis de estos ácidos nucleicos virales y las proteínas por ellos codificadas ha proporcionado a los científicos un sitio potencial como blanco para los fármacos antivirales. Debe destacarse que entre estas proteínas diana se tienen dos tipos básicos, según que las mismas sean estructurales o no estructurales (como, por ejemplo, las enzimas involucradas en la multiplicación). Para comprender el mecanismo de acción de los fármacos, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus típico, que puede desglosarse en 5 pasos o etapas (ver esquema):
- Adhesión
- Penetración y pérdida del revestimiento
- Duplicación del genoma y de las proteínas virales
- Ensamblaje o maduración
- Liberación
Es de destacar que los mecanismos de resistencia a los antivirales se conocen incluso mejor que los mecanismos de resistencia bacteriana, pues se conocen las estructuras cristalográficas por rayos X para numerosas proteínas virales. Usualmente, la resistencia viral implica sustituciones aminoacídicas en las proteínas blanco (lo que genera una disminución de la unión al fármaco y/o prevención de interacciones de tipo enzima-sustrato).
La siguiente tabla muestra ejemplos de fármacos con acción en cada uno de los pasos del ciclo vital de los virus:
2.1. Fases del Ciclo Viral y Puntos de Intervención Antiviral
Inhibición de la Adsorción y Penetración Viral
- Ataque/Adhesión: Polisacáridos sulfatados (sulfato de dextrán), CD4 recombinante soluble, Pleconaril.
- Penetración: Amantadina/Rimantadina.
- Pérdida del revestimiento: Arildona.