Farmacología Clínica de los Bloqueantes Neuromusculares: Mecanismos, Tipos y Aplicaciones Terapéuticas

Modificaciones Farmacológicas de la Transmisión Neuromuscular

Mecanismos de Acción a Nivel Presináptico

Facilitadores de la Transmisión

• Bloqueo de canales de K+: Retrasa la repolarización de la membrana, favoreciendo la apertura mantenida de canales de Ca2+ y la liberación del neurotransmisor (NT) al espacio sináptico.
• Inhibición de la enzima Acetilcolinesterasa (Anticolinesterásicos): Produce la inhibición del metabolismo de la acetilcolina.

Inhibidores de la Transmisión

• Interferencia en la Síntesis del NT:
  • Inhibición de la captación de colina.
  • Introducción de sustancia análoga de colina sin efecto fisiológico (ej: trietilcolina).
• Inhibición de la Liberación: Interfieren con la entrada de Ca2+, la movilización de vesículas y la liberación del NT.

Mecanismos de Acción a Nivel Postsináptico

Interferencia Postsináptica

• Bloqueantes no despolarizantes: Antagonistas reversibles competitivos con la Acetilcolina (Ach); se unen al mismo receptor nicotínico.
• Bloqueantes despolarizantes: Activan repetidamente el receptor, causando una “desensibilización” y disminuyendo la ocurrencia de potenciales de acción.

Desacoplamiento Excitación-Contracción

• Inhibición de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico de la fibra muscular.

Bloqueantes Neuromusculares No Despolarizantes

En la actualidad, los compuestos más empleados en terapéutica corresponden a derivados semisintéticos.

Clasificación y Estructura Química

Según su estructura química, se clasifican en:

• Bencilisoquinolínicos.
• Aminoesteroides.
• Aminas cuaternarias.

Agentes tales como el pipecuronio o el cisatracurio, de estructura química voluminosa y rígida, pertenecen a este grupo.

Mecanismo de Acción

1. Reducción de la frecuencia de apertura del canal iónico, uniéndose a receptores afines a la molécula a nivel postsináptico.
2. Disminución de la amplitud del potencial basal de la membrana de la neurona.

Al descender bajo el 70% del valor inicial, el potencial se hace insuficiente para generar potencial de acción muscular y su contracción.

Como el bloqueo que generan no se asocia a una despolarización de la membrana neuronal – a diferencia de los fármacos del grupo siguiente (“despolarizantes”) –, se les categoriza como bloqueantes no despolarizantes.

Además de la acción postsináptica ya mencionada, la tubocurarina y otros fármacos pueden también ejercer acciones presinápticas, tales como inhibir la liberación de acetilcolina.

Reversibilidad de la Acción

Antagonismo Competitivo (Dosis habituales)

La acción de la tubocurarina se revierte al aumentar la concentración de acetilcolina en la placa motora. Por tal motivo, se emplean anticolinesterásicos como “antídotos” para su efecto (ej: neostigmina). Esto constituye un antagonismo competitivo.

Antagonismo No Competitivo (Dosis altas)

De forma paradójica, a concentraciones altas de tubocurarina – dosis más altas a lo habitual usado en clínica – puede generarse un bloqueo a nivel de canales iónicos, generando un antagonismo no competitivo con la acetilcolina (no compiten por el mismo sitio).

En esta situación, la administración de anticolinesterásicos no revierte la parálisis producida por el fármaco, sino que incluso puede agravarla.

El anticolinesterásico revertirá el bloqueo competitivo a nivel del receptor en la placa motora, desplazando la tubocurarina que queda libre para inactivar los canales iónicos directamente.

Efectos Clínicos

Los efectos son atribuibles a la parálisis motora que provocan. Son efectos de aparición rápida ante una infusión endovenosa. La parálisis evoluciona desde parcial (paresia) hasta total (plejia). El patrón de parálisis de los distintos músculos es característico.

Efectos Secundarios Específicos

• Ganglios vegetativos: El bloqueo nicotínico a nivel ganglionar puede producir taquicardia e hipotensión.
• Mastocitos: La liberación de histamina puede producir hipotensión, broncoespasmo, hipersecreción salival y bronquial.
• Receptores muscarínicos: El antagonismo de receptores muscarínicos puede conducir a taquicardia e hipertensión (los compuestos más nuevos, en general, están exentos de este efecto).

Farmacocinética

Absorción

• Escasa desde el tubo digestivo.
• Relativamente buena por vía intramuscular.
• Vía endovenosa: uso óptimo y habitual.

Distribución

• Limitada por escasa capacidad de atravesar membranas.
• No difunden a través de la Barrera Hematoencefálica (BHE).

Metabolismo y Eliminación

La mayoría se metaboliza poco y se elimina por redistribución.

• Tubocurarina: Eliminada mayoritariamente por la orina, con escasas cantidades en bilis y una fracción pequeña metabolizada en hígado.
• Eliminación de Hofmann: Degradación espontánea en plasma a pH y temperatura normales que ocurre con ciertos agentes (ej: atracurio).

Consideraciones Especiales (Atracurio)

Por eliminación de Hofmann, el atracurio puede producir laudanosina, que carece de actividad bloqueante pero puede ser epileptógena en animales. Aunque es raro que ocurra, debe tenerse en cuenta en infusiones por largo tiempo, tal como en pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).

Efectos Adversos e Interacciones

Efectos Adversos

En su mayoría, corresponden a los efectos ya citados anteriormente. En general, mientras más moderna la molécula, menor cantidad de efectos posee (sobre todo cardiovasculares).

Tubocurarina: Se describe hipotensión por bloqueo ganglionar y liberación de histamina (a tener en cuenta durante el acto anestésico).

Interacciones Farmacológicas

Algunos fármacos pueden potenciar el efecto bloqueante de estos agentes:

• Aminoglicósidos: Grupo de antibióticos que puede aumentar la intensidad del bloqueo sin que los anticolinesterásicos puedan revertirlo. Potencian la acción tanto a nivel presináptico como postsináptico.
• Otros fármacos que pueden potenciar el bloqueo neuromuscular:
  • Anestésicos locales.
  • Antiarrítmicos.
  • Antagonistas del calcio.
  • Anestésicos inhalatorios: halotano, enflurano.

Miopatía del Paciente Crítico

Condición secundaria a estadía prolongada en unidades de cuidados intensivos que cursan con determinado grado de parálisis muscular (desde parcial a total). Es multifactorial (inmovilidad prolongada, alteraciones metabólicas, múltiples fármacos, etc.), y se ha implicado el uso de agentes bloqueantes neuromusculares como uno de sus causantes.

Aplicación Terapéutica

Se utilizan en situaciones donde se requiere relajación muscular intensa y prolongada:

• Generalmente, son de preferencia sobre bloqueantes despolarizantes como coadyuvantes en la inducción y mantenimiento de la anestesia. Permiten, así, reducir la dosis necesaria de anestésicos generales.
• Se utilizan también en unidades de cuidados intensivos para asegurar el aporte de oxígeno, además de permitir controlar convulsiones y facilitar la ventilación mecánica.

Bloqueantes Neuromusculares Despolarizantes

El compuesto principal de este grupo consiste en suxametonio o succinilcolina, cuya estructura química consiste básicamente en dos moléculas de acetilcolina unidas por un grupo éster (“succinildicolina”).

Mecanismo de Acción

Posee acción agonista sobre receptores nicotínicos en la placa motora, similar a la acetilcolina. Pero a diferencia de esta última, no es hidrolizada por la acetilcolinesterasa, por lo que su concentración permanece elevada en la unión neuromuscular.

Esta activación repetida del receptor conduce a una reducción progresiva de la respuesta y, así también, de la excitabilidad muscular.

Interacción con Anticolinesterásicos

La administración de dosis altas de anticolinesterásicos puede conducir a un bloqueo similar al de la succinilcolina, en ausencia de esta, por persistencia de acetilcolina en la placa motora.

Del mismo modo, la administración de anticolinesterásicos cuando se usan bloqueantes polarizantes no revierte el efecto e incluso puede empeorarlo.

Efectos Observables

Fasciculaciones

El efecto observable consiste en la aparición de fasciculaciones en músculos de tórax, abdomen y, en algunos casos, también son aparentes en extremidades, de aproximadamente 2 minutos de duración, seguidos de parálisis completa, de duración variable según el agente (5 minutos para succinilcolina).

Bloqueo Bifásico (Administración Continua)

Cuando se administra en forma continua o repetida, es posible distinguir dos fases del bloqueo neuromuscular:

• Fase I: Despolarizante propiamente tal.
• Fase II: Bloqueo similar a los no despolarizantes por desensibilización del receptor nicotínico.

Farmacocinética

De administración exclusivamente endovenosa para lograr bloqueo prolongado, la succinilcolina alcanza efecto máximo a los 2 minutos y desaparece a los 5 minutos.

Es hidrolizada en el 70% de la dosis administrada a los 60 segundos por seudocolinesterasas (enzimas presentes en plasma).

Pacientes con insuficiencia hepática y neonatos presentan déficit de actividad de esta enzima y, por ende, un bloqueo prolongado.

Efectos Adversos

• Paro Cardíaco: Por salida de potasio intracelular al plasma, puede producir bradicardia hasta el paro. Por lo que se contraindica también en situaciones con gran destrucción de tejidos (quemaduras extensas, traumatismos de gran intensidad), además de fármacos que produzcan hiperkalemia.
• Hipertermia Maligna: Particularmente cuando se administra en conjunto con anestésicos inhalatorios (halotano).
• Shock Anafiláctico.
• Parálisis Prolongada.

Indicación Terapéutica

Se requiere relajación muscular intensa, de corta duración, en los siguientes casos:

• Algunas cirugías.
• Manipulaciones ortopédicas (reducción de luxaciones).
• Intubación orotraqueal.
• Terapia electroconvulsiva.
• Como alternativa a bloqueantes no despolarizantes.

Consideraciones en Poblaciones Especiales

Niños

• Los recién nacidos pueden presentar resistencia a succinilcolina, fenómeno que no ocurre con bloqueantes no despolarizantes.
• La tubocurarina podría causar un efecto superior que en adultos, pero el aumento de volumen de distribución lo contrarresta.
• En niños mayores, el volumen de distribución ya se encuentra modificado, lo que implica que el inicio de acción es más rápido en algunos pacientes.

Adultos Mayores

Debido a la disminución fisiológica de funciones hepática y renal, el efecto bloqueante puede verse prolongado:

• La excreción renal de tubocurarina se encuentra disminuida.
• La degradación de Hofmann no se altera, pues no depende de la edad.
• En casos de disminución del gasto cardíaco, la llegada del fármaco a los sitios de acción se retrasa, enlenteciendo el inicio de la acción.

Insuficiencias Orgánicas

• Insuficiencia hepática: Por aumento del volumen de distribución y disminución de la actividad de los hepatocitos, se retrasa el inicio de la acción, pero se prolongan los efectos de los agentes que dependen de la metabolización hepática.
• Insuficiencia renal: Reducción de la eliminación. La existencia de hiperkalemia puede contraindicar algunos bloqueantes.
• Enfermedades cardiovasculares: Debe preferirse agentes que no actúen sobre estructuras cardiovasculares (ej: vecuronio).

Enfermedades Neuromusculares

• En general, se encuentran contraindicados los bloqueantes despolarizantes en patologías como distrofias musculares.
• En el caso de la miastenia gravis, puede haber resistencia a succinilcolina y mayor sensibilidad a agentes no despolarizantes, por lo que se aconseja el uso de dosis menores a lo habitual.

Farmacología Ganglionar

Estimulantes de la Transmisión Ganglionar

Nicotina

Alcaloide obtenido de las hojas de Nicotiana tabacum (tabaco), cuyo interés actual radica a nivel toxicológico por su participación en procesos de dependencia a sustancias. Produce estimulación generalizada de ganglios vegetativos, generando una respuesta compleja de acciones tanto simpáticas como parasimpáticas.

Efectos de la Nicotina

• Cardiovasculares: Aumento de la presión arterial, taquicardia.
• Digestivos: Aumento del peristaltismo.
• Estimula la secreción salival y bronquial.

Farmacocinética de la Nicotina

De rápida absorción a través de las mucosas, vías respiratorias y piel, se han descrito intoxicaciones incluso tras su absorción percutánea. Se metaboliza intensamente en hígado, riñones y pulmones. Presenta eliminación por orina y leche materna, con semivida de 2 horas, aproximadamente.

Toxicidad de la Nicotina

• Intoxicación aguda: Se manifiesta con náuseas, vómitos, sialorrea, dolor abdominal, diarreas, temblores, mareos, confusión mental, convulsiones e incluso la muerte por insuficiencia respiratoria. Suele ocurrir de forma accidental.
• Intoxicación crónica (“Tabaquismo”): Se manifiesta como cuadro de dependencia a sustancias y suele asociarse a otras patologías: cardíacas, respiratorias y cáncer de distinto tipo.

Bloqueantes de la Transmisión Ganglionar

Los bloqueantes ganglionares actúan mediante:

1. Interferencia en la liberación de acetilcolina (Ej: toxina botulínica).
2. Interferencia en la acción postsináptica.
3. Despolarización continuada.

Toxina Botulínica (BTX)

Familia de neurotoxinas producidas por Clostridium botulinum. Inhiben la liberación de acetilcolina en la placa motora (pues tienen poca afinidad ganglionar), causando parálisis músculo esquelética.

En clínica, se utiliza la toxina botulínica purificada (BTX o “Bo-Tox”) en el tratamiento de trastornos de la contracción muscular, tales como espasticidad o distonía. Su uso suele asociarse a otras terapias tanto médicas como odontológicas: rehabilitación, fisioterapia, ortodoncia, cirugía, etc.