El Virus del Papiloma Humano (VPH)
El **Virus del Papiloma Humano (VPH)** es un virus de doble cadena de ADN. Alrededor de 40 tipos son los que colonizan el epitelio cervical y se clasifican según su relación con el **cáncer cervical**.
Zona Típica de Infección
La zona típica de infección es la **zona de transformación del cérvix**. El ectocérvix está formado por epitelio pluriestratificado escamoso. Los estratos más profundos están formados por **células basales**.
- Las células basales actúan de reservorio de partículas víricas.
- Pueden llegar a infectar hasta las capas escamosas más superficiales.
Los **tipos 6 y 11** se asocian con lesiones tipo **condiloma**. Los **tipos 16 y 18** se asocian con lesiones cancerosas invasivas.
Cambios Citopáticos e Histológicos
El VPH puede originar cambios citopáticos en las células epiteliales, que incluyen:
- Cambios en la **queratinización** del epitelio.
- Formación de **vacuolas**.
- **Degeneración nuclear**.
La infección por VPH genera cambios histológicos en el epitelio cervicovaginal, especialmente en los estratos superficiales e intermedios. El factor común es la participación de células epiteliales escamosas maduras modificadas por el virus, denominadas **coilocitos**.
Características de los Coilocitos
- Presencia de **halo perinuclear**, muy bien definido.
- Citoplasma generalmente **eosinófilo**.
- Núcleo **grande e hipercromático**.
- Membrana nuclear **irregular**.
- Puede haber **binucleación**. A veces se observan células multinucleadas sin amoldamiento.
- En la fase final, el núcleo presenta **cariorrexis**.
También es frecuente observar el proceso de queratinización anómala de las últimas capas epiteliales, proceso denominado disqueratosis.
Tipos de Lesiones Inducidas por VPH
El VPH puede dar lugar a la creación de diferentes tipos de lesiones en el epitelio. Las **lesiones planas** son las más habituales y se suelen corresponder con condilomas. En estas se observan abundantes coilocitos y células queratinizadas planas con núcleos pequeños, alargados e hipercromáticos. También existen lesiones de papila, aunque estas son más frecuentes en el pene y en la vulva.
2. LESIONES PRENEOPLÁSICAS
El cáncer de cérvix está precedido por la aparición de lesiones precursoras no invasivas. Desde el punto de vista citológico, nos podemos valer de la clasificación **CIN** (Neoplasia Intraepitelial Cervical).
Alteraciones Nucleares en Lesiones Preneoplásicas
- Aumento del núcleo, incrementando la **NCR** (Relación Núcleo/Citoplasma).
- Variación en tamaño y forma del núcleo.
- Irregularidades en el contorno nuclear.
- **Hipercromasia** nuclear.
- Patrón cromatínico anormal.
- Núcleos alargados, irregulares y a veces múltiples.
Sistema Bethesda y Relación entre Clasificaciones
El Sistema Bethesda establece una correlación con la clasificación histológica:
- **CIN I** se corresponde con la **displasia leve**.
- **CIN II** se corresponde con la **displasia moderada**.
- **CIN III** se corresponde con la **displasia intensa** y el **carcinoma in situ**.
Además, se establece la **Lesión Intraepitelial Escamosa (SIL)**, que se divide en dos grupos:
- **SIL de bajo grado**.
- **SIL de alto grado**.
Las lesiones **SIL de bajo grado** remiten o persisten, y se asocian con **CIN I** y lesiones condilomatosas. Las lesiones **SIL de alto grado** evolucionarán a un carcinoma invasivo y se asocian con **CIN II** y **CIN III**.
La **gran ventaja** de la clasificación Bethesda es el establecimiento de dos grupos: lesiones de baja probabilidad de progresión a carcinoma (abordables con terapia conservadora) y lesiones de alto grado (alta probabilidad de transformación a carcinoma invasor).
3.1 ASCUS (Células Atípicas de Significado Indeterminado)
Las células **ASCUS** están en el límite entre una patología benigna y una patología maligna. Sus características citológicas son difusas e inciertas, lo que impide un diagnóstico de certeza.
Características Citológicas de ASCUS
- Incremento en el tamaño del núcleo de hasta 2-3 veces en relación a una célula escamosa intermedia normal.
- Observación de células **binucleadas o multinucleadas**.
3.2 Lesión Intraepitelial Escamosa (SIL)
Es una lesión contenida dentro del epitelio cervical que tiene **potencialidad tumoral**. Todas aquellas lesiones que atraviesan la membrana basal se consideran **cáncer invasivo**.
Cáncer Microinvasivo
Lesiones que invaden la membrana basal, pero sin exceder los **5 mm de profundidad**. En los primeros estadios, pueden ser detectados mediante colposcopia.
3.2.1 SIL de Bajo Grado
Incluyen displasia leve y cambios producidos por el VPH.
- Células agrupadas o aisladas.
- Agrandamiento nuclear.
- Puede haber binucleación o multinucleación.
- **Hipercromasía**.
- El nucléolo raramente está presente.
- Membrana nuclear con leves irregularidades.
- Bordes celulares irregulares o moderadamente definidos.
- Citoplasma **basófilo (claro) abundante**.
- Relación N/C puede o no estar alterada.
- Puede observarse **disqueratosis** y **paraqueratosis**.
- Presencia de **coilocitos**.
3.2.2 SIL de Alto Grado
Se generan en el epitelio endocervical.
- Células aisladas, pueden formar grupos (sábanas).
- Borde celular **bien definido**.
- Citoplasma **azul oscuro y escaso**.
- Agrandamiento nuclear.
- Relación N/C **aumentada**.
- Poco común la binucleación.
- **Hipercromasía** en núcleos.
- Nucleolos inusuales.
- Membrana nuclear con irregularidades.
- Pueden observarse **mitosis** en el espesor del epitelio.
3.3 Carcinoma Escamoso Infiltrante
Suele asentarse sobre lesiones previas que siguen la secuencia: displasia, carcinoma in situ, carcinoma microinvasivo y carcinoma invasor o infiltrante.
El patrón de crecimiento del carcinoma invasivo de células de epitelio escamoso es muy variable. Los tumores pueden presentar:
- **Alta diferenciación**: pueden formar grandes cantidades de queratina.
- **Pobre diferenciación**: la producción de queratina es baja.
Ambas zonas (queratinización y no queratinización) pueden coexistir en el mismo tumor. Es común el **pleomorfismo**. Las alteraciones nucleares y citoplasmáticas son más evidentes. En estadios avanzados pueden observarse restos de tejido ulcerado, pudiendo sobrevenir la sobreinfección.
Carcinomas Queratinizados
Con frecuencia se observan células alargadas y células en forma de renacuajo, poseen citoplasmas **altamente queratinizados y orangófilos**.
Tumores No Queratinizados
Pueden presentarse de manera aislada o en grupos. La relación núcleo citoplasma es anormal y variable. Algunas veces se observan figuras mitóticas.
4. ANOMALÍAS DE LAS CÉLULAS EPITELIALES GLANDULARES
El **Adenocarcinoma de cérvix** se origina en el epitelio cilíndrico endocervical glandular. Si las células tumorales no rompen la membrana basal, hablaremos de **adenocarcinoma in situ**.
4.1 AGC (Atipia Glandular de Significado Incierto)
Es el equivalente al ASCUS, pero para la zona endocervical. La OMS distingue dos tipos de anomalías glandulares premalignas: la **displasia glandular** y el **adenocarcinoma in situ**.
Características de Atipias Glandulares Premalignas
- Grupos desorganizados.
- Bordes celulares nítidos.
- Citoplasma denso azul y escaso.
- Aumento de la relación N/C.
- Núcleos agrandados.
- **Hipercromasía** nuclear.
- Cromatina irregular.
- Puede haber multinucleación y presencia de nucleolos.
4.1.1 Adenocarcinoma In Situ
En el **Adenocarcinoma in situ**, las células cancerosas están presentes, pero aún no han invadido tejidos más profundos. Es considerado una forma de cáncer no invasiva, pero si no es tratado, existe riesgo de convertirse en un adenocarcinoma invasivo.
Suelen presentarse en grupos, a veces en roseta, con bordes celulares bien definidos. El citoplasma es escaso y de coloración basófila. Los núcleos están agrandados, con membranas irregulares, hipercromáticos, y es común observar nucleolos; puede haber **pseudoestratificación** o superposición nuclear.
4.2 Adenocarcinoma Endocervical
Existen varios tipos histológicos: endocervical, endometrial y de célula clara. No es infrecuente encontrar más de un tipo de adenocarcinoma en un mismo tumor. Es frecuente la coexistencia de adenocarcinoma cervical y carcinoma de células escamosas.
El adenocarcinoma endocervical puede ser polipoide o ulcerado. Se compone de glándulas ramificadas recubiertas por células neoplásicas productoras de mucina. Se pueden establecer dos categorías:
4.2.1 Adenocarcinoma con Alto Grado de Diferenciación
- Se suelen desprender en grupos.
- Pueden llegar a formar **empalizadas**.
- La forma y el tamaño del núcleo sí llegan a variar.
- Se pueden ver mitosis y nucleolos.
4.2.2 Adenocarcinoma con Moderado o Pobre Grado de Diferenciación
- Los clústeres pueden llegar a estar fuertemente cohesionados.
- Observar variaciones importantes en el tamaño nuclear y variaciones en el tamaño y forma de los nucleolos.
- Es habitual observar figuras mitóticas.