Mecanismos de muerte neuronal
Apoptosis: Muerte celular programada
La neurona se encoge, disminuye de tamaño, se separa de las células vecinas y forma vacuolas que desaparecen y son sustituidas por otras. Los organelos mantienen su estructura y el núcleo cambia temprana y radicalmente, con condensaciones de la cromatina cerca de la membrana nuclear. No hay respuesta inflamatoria. Se produce porque los genes apoptóticos son activados o dejan de ser reprimidos. La apoptosis en el sistema nervioso ocurre durante el desarrollo embrionario, donde se expresan genes en un tiempo corto que conducen a una muerte neuronal programada, que no obedece a procesos patológicos.
Necrosis: Lesión de la célula por interrupción del aporte de oxígeno
Hay reblandecimiento celular, los organelos se deforman, la membrana se hace permeable y hay edema celular citotóxico por falta de funcionamiento de las bombas. Existe respuesta inflamatoria y muerte. Se produce por disminución del aporte de oxígeno.
Degeneración neuronal patológica
Es un proceso prolongado donde se producen cambios en neuronas maduras, conduciendo a la muerte neuronal y suele dejar una cicatriz glial discreta, pero no necrosis tisular. La interferencia de señales sinápticas, la disfunción de células gliales, la agregación de proteínas celulares normales de forma anómala (tales como: tau, sinucleína, ubicuitina y hungtinina), y el bloqueo del flujo axonal, pueden activar genes que inicien la muerte neuronal.
Factores que producen apoptosis en el sistema nervioso
- Disminución de factores tróficos: Son proteínas de bajo peso molecular que van de la neurona postsináptica hacia la presináptica, inhibiendo mecanismos genéticos que inducen el inicio de la apoptosis. Entre ellos encontramos: factor de crecimiento neuronal (FCN), factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), neurotrofinas 3, 4 y 5 (NT3, 4, 5), y factores tróficos I y II similares a la insulina (FTSI-I, FTSI-II). Esto ocurre cuando muere una neurona por cualquier motivo, extendiéndose la lesión ya que la muerte de las neuronas postsinápticas impide la liberación de factores tróficos a las presinápticas.
- Excitotoxicidad: Se produce cuando un neurotransmisor normal se acumula en la hendidura sináptica y ocasiona la muerte de la neurona postsináptica por acción tóxica. Se observa en sinapsis que utilizan glutamato y aspartato. En las sinapsis glutamatérgicas que usan como receptor al NMDA, el astrocito tiene transportadores que eliminan el glutamato usando grandes cantidades de ATP. La interacción glutamato-NMDA favorece la entrada de calcio, lo cual activa la óxido nítrico sintetasa, formando peroxinitritos y radicales libres que lesionan la neurona.
- Estrés oxidativo: Producido por radicales libres, implicados tanto en el estrés oxidativo como en la excitotoxicidad. Se genera por incremento de radicales libres debido a la disminución del flujo sanguíneo cerebral o por producción de proteínas anómalas. Estos radicales libres producen ruptura de proteínas y del ADN nuclear.
Síndromes medulares
- Síndrome siringomiélico: Aumento de la presión dentro del conducto ependimario por obstrucción a la circulación del LCR. Produce compresión de astas dorsales y ventrales. Hay lesión de la sustancia gris central y destrucción de la comisura anterior.
- Síndrome de la arteria espinal anterior (Mielopatía anterior): Oclusión de la arteria espinal anterior con isquemia de la mitad anterior de la médula. Pérdida de la sensación de dolor y temperatura; sensación propioceptiva conservada.
- Síndrome de Brown-Séquard: Pérdida de sensibilidad de dolor y temperatura contralateral; pérdida de sensibilidad propioceptiva y tacto fino ipsilateral. Parálisis motora espástica del mismo lado de la lesión.
- Síndrome tabético: Lesión de las raíces dorsales, ganglios dorsales o cordones posteriores. Afecta propiocepción y tacto epicrítico. Se observa en neurosífilis, diabetes mellitus, compresión tumoral o traumatismos.
Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
Afecta a motoneuronas superiores, motoneuronas de la parte baja del tallo cerebral y de la médula espinal. Se caracteriza por disminución de la fuerza muscular, atrofia y una mezcla de signos de motoneuronas superiores e inferiores.
Mecanismo fisiopatológico en la mitocondria
- El aumento de radicales libres intramitocondriales interfiere con la cadena de electrones y disminuye la capacidad buffer del calcio.
- Hay edema osmótico mitocondrial por entrada de calcio, llevando a la ruptura de la membrana externa y mayor producción de caspasas.
- El citocromo C mitocondrial forma apoptosomas, favoreciendo la apoptosis.
Polimiositis idiopática
Debilidad simétrica, subaguda-crónica, de los músculos proximales de extremidades y tronco. El diagnóstico diferencial debe hacerse con ELA. Los niveles de creatina-quinasa son un marcador diagnóstico clave.
Miastenia gravis
Debilidad fluctuante de músculos inervados por núcleos motores del tallo cerebral. Se debe a una respuesta autoinmune específica contra los receptores de acetilcolina (AcCh), provocando fatiga miasténica.
Polirradiculoneuritis inflamatoria aguda (Síndrome de Guillain-Barré)
Enfermedad inflamatoria precedida frecuentemente por infecciones (Campylobacter jejuni). Se producen anticuerpos con reactividad cruzada contra proteínas de la mielina y gangliósidos, provocando desmielinización segmentaria con axón indemne.