Cardiopatía Hipertensiva
La hipertensión es un trastorno frecuente asociado a una notable morbilidad y que afecta a muchos órganos: corazón, encéfalo y riñones.
La hipertrofia de los miocardiocitos es una respuesta adaptativa frente a la sobrecarga de presión. La hipertensión mantenida puede causar disfunción y dilatación cardíaca y muerte súbita.
Esta afecta al lado izquierdo del corazón.
Cardiopatía Hipertensiva Sistémica (del lado izquierdo)
Criterios para el diagnóstico:
- Hipertrofia ventricular izquierda en ausencia de otras patologías cardiovasculares.
- Antecedentes o evidencia patológica de hipertensión.
Clínica
La cardiopatía hipertensiva compensada es asintomática y se sospecha cuando hay aumento de la presión arterial en la exploración física o cuando se encuentran datos de hipertrofia ventricular izquierda en el ECG.
Algunos pacientes son diagnosticados cuando desarrollan una fibrilación auricular, la cual es secundaria a la hipertrofia de la aurícula izquierda o a la ICC (Insuficiencia Cardíaca Congestiva).
Cardiopatía Hipertensiva Pulmonar: Cor Pulmonale
Consiste en la hipertrofia y la dilatación del ventrículo derecho, a menudo asociadas a insuficiencia cardíaca derecha, secundarias a una hipertensión pulmonar atribuible a un trastorno primario del parénquima o de los vasos pulmonares.
La dilatación y la hipertrofia del ventrículo derecho debidas a una insuficiencia ventricular izquierda (o a cardiopatía congénita) son mucho más frecuentes, aunque están excluidas de esta definición.
Valvulopatías Cardíacas
Puede cursar con estenosis o insuficiencia (incompetencia o regurgitación) o ambas.
- Estenosis: Es la incapacidad de una válvula de abrirse por completo, con la consiguiente obstrucción al flujo anterógrado. La estenosis valvular casi siempre se debe a una alteración primaria de las cúspides y en todos los casos se trata de un proceso crónico (ej.: calcificación o cicatrización de las valvas).
- Insuficiencia: Es consecuencia del cierre incompleto de la válvula, lo que permite la regurgitación (reflujo) de la sangre.
La insuficiencia valvular puede ser secundaria a una enfermedad intrínseca de las cúspides valvulares (ej.: endocarditis) o a la rotura de las estructuras de soporte de la misma (ej.: aorta, anillo mitral, cuerdas tendinosas) sin una lesión primaria de las cúspides.
La estenosis o la insuficiencia pueden aparecer por separado o simultáneamente en la misma válvula. La valvulopatía puede afectar a una sola válvula (mitral) o a más de una. La alteración del flujo a través de las válvulas enfermas provoca un tono cardíaco (soplo) y las lesiones graves se palpan o causan frémito.
El pronóstico de las valvulopatías depende de la válvula afectada, del grado de afectación, de la cronología de su desarrollo y de la eficacia de los mecanismos compensadores.
Las alteraciones valvulares pueden ser congénitas o adquiridas. La forma más frecuente de valvulopatía congénita es la válvula aórtica bicúspide (contiene solo 2 cúspides funcionales), que se debe a mutaciones, como las que afectan la vía de transcripción de señales Notch.
Valvulopatía Degenerativa
Describe los cambios que afectan a la integridad de la matriz extracelular valvular. En estos cambios degenerativos se encuentran:
- Calcificaciones: Que se localizan en las cúspides o el anillo (en la válvula mitral). La calcificación del anillo mitral suele ser asintomática, salvo que atrape el sistema de conducción adyacente.
- Reducción del número de fibroblastos y miofibroblastos de la válvula.
- Alteraciones de la MEC (Matriz Extracelular). En algunos casos, aumento de los proteoglucanos y una reducción del colágeno fibrilar y de la elastina (degeneración mixomatosa).
- Cambios en la producción de metaloproteinasas de matriz o sus inhibidores.
Estenosis Calcificada de la Aorta
La degeneración calcificante de la aorta es la causa más frecuente de estenosis aórtica. Aunque el mecanismo patológico más aceptado es el desgaste progresivo asociado al envejecimiento, cada vez se cree más que la fibrosis y la calcificación de las cúspides son el equivalente valvular de la aterosclerosis secundaria a la edad.
Se detecta de forma casual al identificar las calcificaciones en una radiografía de tórax rutinaria o durante la autopsia. En otros pacientes, la esclerosis y/o la calcificación de la válvula son lo bastante grandes para ocasionar estenosis y obligar a la cirugía.
Clínica
En la enfermedad grave, los orificios valvulares pueden verse comprometidos hasta un 70-80%.
El gasto cardíaco se mantiene solo gracias a una hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, y la obstrucción crónica al flujo de salida puede ocasionar presiones ventriculares izquierdas de 200 mmHg.
El miocardio hipertrófico muestra tendencia a la isquemia y se puede presentar una angina. Las disfunciones diastólicas y sistólicas coexisten y determinan una ICC; finalmente, hay una descompensación cardíaca.
El desarrollo de angina, ICC o síncope en una estenosis aórtica refleja el agotamiento de la hiperfunción compensadora del corazón.
Válvula Mitral Mixomatosa
En la degeneración mixomatosa de la válvula mitral, una o las dos valvas de la válvula mitral aparecen distendidas y sufren prolapso, de forma que retroceden hacia la aurícula izquierda durante la sístole. El prolapso de la válvula mitral es una variante primaria de degeneración mixomatosa.
Patogenia
La degeneración mixomatosa primaria se desconoce, pero es probable que exista un defecto intrínseco de base (sistémico) de la síntesis o de la remodelación del tejido conjuntivo. Se relaciona con el síndrome de Marfan.
Los cambios mixomatosos secundarios posiblemente se produzcan por lesiones de miofibroblastos valvulares, en relación con una alteración crónica de las fuerzas hemodinámicas.
Clínica
En la mayor parte de los casos es asintomático y se detecta por accidente en la exploración física.
En la minoría de los casos, el paciente refiere palpitaciones, disnea o dolor torácico atípico. La auscultación pone de manifiesto un clic mesosistólico, que se debe a la tensión abrupta que sufren las valvas redundantes de la válvula y las cuerdas tendinosas cuando tratan de cerrarse.
Los pacientes con degeneración mixomatosa primaria tienen un mayor riesgo de sufrir endocarditis infecciosa, así como muerte súbita cardíaca por arritmias ventriculares.
Valvulopatía Reumática
La fiebre reumática sistémica es una enfermedad inflamatoria multisistémica de mecanismo inmunológico, aguda y que aparece tras la infección por estreptococos beta-hemolíticos del grupo A (faringitis).
La cardiopatía reumática es la manifestación cardíaca de la fiebre reumática y se asocia a inflamación de todas las zonas del corazón, aunque la inflamación y la cicatrización de las válvulas determinan las consecuencias clínicas importantes.
La valvulopatía suele causar una estenosis mitral fibrosante con deformidad valvular; la cardiopatía reumática es la única causa de estenosis mitral adquirida.
Patogenia
La fiebre reumática aguda es una reacción de hipersensibilidad que clásicamente se ha atribuido a anticuerpos frente a las moléculas de los estreptococos del grupo A y que experimentan reacciones cruzadas con antígenos del huésped.
En concreto, los anticuerpos frente a las proteínas M de algunas cepas de estreptococos se ligan a las proteínas del miocardio y a las válvulas cardíacas, y ocasionan lesiones por activación del complemento y de las células que expresan el receptor Fc (incluidos los macrófagos).
Clínica
Suele afectar a niños. La principal manifestación clínica es una carditis (roce de fricción pericárdico y las arritmias). Aproximadamente el 20% de los primeros ataques aparecen en adultos y el rasgo predominante será la artritis.
Los síntomas se observan 2-3 semanas después de la infección por estreptococos y vienen anunciados por fiebre y una poliartritis migratoria.
Diagnóstico
Se realiza por demostración serológica de infección previa por estreptococos. Criterios de Jones:
- Carditis
- Poliartritis migratoria de las articulaciones grandes.
- Nódulos subcutáneos
- Exantema cutáneo en forma de eritema marginado.
- Corea de Sydenham.
Endocarditis Infecciosa
Es un trastorno grave, típicamente la invasión por microbios de las válvulas cardíacas o endocardio mural. A menudo se asocia a destrucción de los tejidos cardíacos subyacentes, lo que determina unas vegetaciones voluminosas y friables constituidas por restos necróticos, trombo y gérmenes.
Los hongos y las rickettsias son responsables de la fiebre Q; la clamidia produce endocarditis.
La endocarditis infecciosa se puede clasificar en aguda y subaguda:
- Aguda: Implica infecciones destructivas y tumultuosas, las cuales se relacionan con el ataque por un germen muy virulento de una válvula normal.
- Subaguda: Consiste en infecciones de baja virulencia que afectan a un corazón con alteraciones de base (válvulas deformadas o cicatrizadas).
Patogenia
Alteraciones cardíacas predisponen a estas infecciones; entre las alteraciones que se asocian con frecuencia destacan la cardiopatía reumática, el prolapso de la válvula mitral, las válvulas aórticas bicúspides y la estenosis calcificada de la válvula. Las prótesis valvulares explican el 10-20% de todos los casos de endocarditis infecciosa.
El 50-60% de los casos de endocarditis sobre válvulas lesionadas o deformadas se deben a Streptococcus viridans.
Por el contrario, S. aureus, que es un germen más virulento (frecuente en la piel), puede atacar las válvulas deformadas, pero también las sanas, y, en general, causa el 10-20% de los casos.
Clínica
La fiebre es el signo más importante, aunque en la subaguda en pacientes mayores no se produce y se da solo fatiga, pérdida de peso y síndrome seudogripal y esplenomegalia.
La aguda tiene un comienzo tormentoso: fiebre, escalofríos, debilidad y laxitud, soplos (90% en pacientes con lesiones del lado izquierdo), microémbolos y petequias.
Vegetaciones No Infectadas
Endocarditis Trombótica No Bacteriana
Se caracteriza por el depósito de pequeñas masas trombóticas (1-5 mm de diámetro), constituidas por fibrina y plaquetas sobre las válvulas cardíacas.
Afecta a personas sanas y a enfermedades asociadas a debilidad generalizada o pérdida de peso, por lo cual se denomina endocarditis marántica. El precursor habitual es un estado de hipercoagulabilidad.
Endocarditis de Libman-Sacks
Se caracteriza por la presencia de vegetaciones estériles sobre las válvulas de los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Se localizan en cualquier zona dentro de la superficie valvular, sobre cuerdas e incluso sobre el endocardio auricular y ventricular.
Enfermedad Carcinoide Cardíaca
Se debe a la liberación por los tumores carcinoides de compuestos bioactivos, como la serotonina. Entre las manifestaciones sistémicas se encuentran el enrojecimiento, diarrea, dermatitis y broncoconstricción.
Es clásica la afectación del endocardio y de las válvulas del lado derecho del corazón; el izquierdo queda protegido por el lecho vascular pulmonar.
Cardiopatías Congénitas
La mayoría de ellas se forman por embriogénesis defectuosa entre las semanas de gestación 3 y 8, periodo en que las estructuras cardiovasculares principales se forman y comienzan a funcionar.
Desarrollo Cardíaco: Las diversas malformaciones observadas en cardiopatías congénitas son causadas por errores sobrevenidos de morfogénesis (ver figura).
El primer campo cardíaco expresa el factor de transcripción Hand 1, mientras que el segundo expresa el factor Hand 2 y la proteína factor 10 de crecimiento fibroblástico secretada.
Etiología y Patogenia
Las anomalías genéticas esporádicas son las principales causas conocidas de cardiopatía congénita.
En el caso de las mutaciones de un solo gen, los genes afectados codifican proteínas que pertenecen a distintas clases funcionales (Tabla 12-3).
Otras mutaciones de un solo gen asociadas a cardiopatía congénita alteran las proteínas estructurales o afectan a las moléculas de señalización. Por ejemplo, mutaciones que modifican la vía NOTCH se asocian a anomalías congénitas: válvula tricúspide (NOTCH1) y tetralogía de Fallot (JAG1 y NOTCH2).
La causa genética más frecuente de cardiopatía congénita es la trisomía 21.
Características Clínicas
Se distribuyen en 3 categorías principales:
- Malformaciones causantes de derivación de izquierda a derecha.
- Malformaciones causantes de derivación de derecha a izquierda.
- Malformaciones causantes de obstrucción.
Derivaciones de Izquierda a Derecha
Son las más comunes, entre ellas se encuentran la CIA (Comunicación Interauricular), la CIV (Comunicación Interventricular) y el CAP (Conducto Arterioso Persistente) (ver figura 12-4).
Es característico que la CIA aumente solo volúmenes de flujo de salida ventricular y pulmonar, en tanto que la CIV y el CAP incrementan tanto el flujo como la presión de la sangre pulmonar.
Comunicación Interauricular (CIA)
Las CIA son aberturas anómalas fijas en el tabique interauricular, causadas por formación de tejido incompleta, que permite el paso de sangre entre las aurículas izquierda y derecha. Es asintomática.
No se debe confundir con el agujero oval persistente, el cual es provocado por la incapacidad de cierre de un foramen (agujero) que forma parte del desarrollo normal.
A continuación, se expone un breve resumen de las fases de desarrollo de esta estructura:
- Primer tabique del corazón embrionario (septum primum): Es una invaginación membranosa semilunar asentada en posición posterior entre las aurículas derecha e izquierda y que las separa en parte. El ostium primum permite el desplazamiento de la sangre de la aurícula derecha a la izquierda durante el desarrollo fetal.
- Antes de que el septum primum obstruya por completo el ostium primum, se abre un segundo orificio posterior llamado ostium secundum.
- El ostium secundum es una ulterior invaginación membranosa localizada a la derecha y en posición anterior al primer orificio.
- A medida que el segundo orificio crece, deja una pequeña abertura llamada agujero oval, en continuidad con él. El conjunto agujero oval/segundo orificio permite la derivación continua de derecha a izquierda de la sangre durante el desarrollo intrauterino.
- El segundo tabique continúa agrandándose hasta que forma un colgajo de tejido que cubre el agujero oval en su lado izquierdo.
Este colgajo de tejido se abre y se cierra en respuesta a los gradientes de presión entre las aurículas izquierda y derecha. La válvula se abre solo cuando la presión es mayor en la aurícula derecha.
Morfología de la CIA
- CIA de tipo ostium secundum: Es consecuencia de la formación deficiente del segundo tabique, cerca del centro del tabique interauricular.
- Anomalías del ostium primum: Se sitúan adyacentes a las válvulas y suelen asociarse a anomalías de estas o a CIV.
- Defectos del seno venoso: Se localizan cerca de la entrada de la vena cava superior y pueden asociarse a retorno venoso pulmonar anómalo a la aurícula derecha.
Características Clínicas: Con frecuencia hay un soplo debido al exceso de flujo a través de la válvula pulmonar y/o la CIA.
Agujero Oval Persistente
Se cierra permanentemente en alrededor del 80% de los niños hacia los 2 años de edad. En el 20% restante, el colgajo no sellado puede abrirse si las presiones del lado derecho se elevan.
Comunicación Interventricular (CIV)
Las CIV son cierres incompletos del tabique interventricular que permiten la comunicación libre de sangre entre los ventrículos izquierdo y derecho.
Morfología
El 90% de ellas se producen en la región del tabique interventricular membranoso (CIV membranosa). El resto se sitúan por debajo de la válvula pulmonar (CIV infundibular) o en el tabique muscular.
Características Clínicas: La mayoría de las CIV que se manifiestan en el grupo pediátrico se asocian a otras anomalías congénitas, como la tetralogía de Fallot. Cuando la CIV se detecta en un adulto, se trata de un defecto aislado.
Conducto Arterioso Persistente (CAP)
El conducto arterioso se origina en la arteria pulmonar y se une a la aorta en posición inmediatamente distal al origen de la arteria subclavia izquierda.
Durante la vida intrauterina, permite el flujo de sangre de la arteria pulmonar a la aorta, puenteando los pulmones no oxigenados.
En nacidos a término sanos, el conducto se contrae poco después del nacimiento y queda funcionalmente cerrado tras 1 o 2 días.
La oclusión estructural completa se produce en los primeros meses de vida extrauterina, para formar el ligamento arterioso. A menudo, el cierre del conducto se retrasa en lactantes con hipoxia, o cuando el CAP se asocia a otras anomalías congénitas, en especial las CIV que elevan las presiones vasculares pulmonares.
El CAP produce un soplo agudo continuado con sonido de maquinaria.
Derivaciones de Derecha a Izquierda
Las enfermedades de este grupo causan pronto cianosis en la vida posnatal (cardiopatía congénita cianótica). La tetralogía de Fallot es la más frecuente en esta categoría, seguida por la transposición de grandes arterias. Otras son el tronco arterial persistente, la atresia tricúspidea y la conexión venosa pulmonar anómala total.
Tetralogía de Fallot (TF)
Sus 4 signos son:
- Comunicación Interventricular (CIV).
- Obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho (estenosis pulmonar).
- Aorta que cabalga la CIV.
- Hipertrofia ventricular derecha.
Todos estos rasgos son consecuencia del desplazamiento anterosuperior del tabique infundibular.
Morfología: Cardiomegalia con forma de bota y cabalgamiento de la lesión de ambas cavidades ventriculares.
Características Clínicas: Sin tratamiento, estos pacientes sobreviven hasta la vida adulta. Sus consecuencias clínicas dependen fundamentalmente de la gravedad de la estenosis subpulmonar, ya que de ella se determina la dirección del flujo sanguíneo.
- Si la estenosis es leve: La anomalía se asemeja a una CIV aislada y la derivación puede ser de izquierda a derecha, sin cianosis (Tetralogía rosada).
- Si la obstrucción del flujo de salida ventricular derecho es más grave: Las presiones del lado derecho se aproximan o superan a las del lado izquierdo y se desarrolla una desviación de derecha a izquierda, generándose cianosis (TF clásica).
Transposición de las Grandes Arterias (TGA)
La TGA genera discordancia ventriculoarterial. Como consecuencia de ella, la aorta se sitúa en posición anterior y se origina en el ventrículo derecho, mientras que la arteria pulmonar se encuentra en posición relativamente posterior y se origina en el ventrículo izquierdo.
En la TGA completa, la anomalía embriológica deriva de la formación anómala de los tabiques troncales y aortopulmonares. Esto no es compatible con la vida sin corrección.
El pronóstico para los recién nacidos con TGA depende del grado de mezcla de la sangre, de la magnitud de la hipoxia celular y de la capacidad del ventrículo derecho de mantener la circulación sistémica.
Atresia Tricúspidea
Es la oclusión completa del orificio de la válvula tricúspide. Embriológicamente, es consecuencia de la división desigual del conducto auriculoventricular. Por ello, la válvula mitral es más grande de lo normal y hay infradesarrollo (hipoplasia) ventricular derecho. La circulación se mantiene por comunicación interauricular, además de una CIV que permite la comunicación con el ventrículo izquierdo y la arteria pulmonar. La cianosis se da desde el nacimiento y la mortalidad precoz es alta.
Lesiones Obstructivas
Esta obstrucción puede producirse a nivel de las válvulas cardíacas o en uno de los grandes vasos. Ejemplos habituales son la estenosis o la atresia de las válvulas aórtica o pulmonar y la coartación de la aorta.
Coartación de la Aorta
Es 2 veces más frecuente en hombres que en mujeres. Se distinguen dos formas clásicas:
- Una forma infantil con hipoplasia tubular del cayado aórtico proximal a un CAP.
- Una forma adulta, con un pliegue rugoso aislado de la aorta, inmediatamente en posición distal al conducto arterioso cerrado distal a los vasos del cayado.
En el 50% de los casos va acompañada de válvula aórtica bicúspide.
Manifestaciones Clínicas: La coartación de la aorta con CAP se evidencia después del nacimiento, donde la aportación de sangre no saturada a través del CAP produce cianosis en la mitad inferior del cuerpo.
Es característico encontrar hipertensión en extremidades superiores e hipotensión en extremidades inferiores.
Estenosis y Atresias Pulmonares
Provocan obstrucción a nivel de la válvula pulmonar. Es característico el desarrollo de hipertrofia ventricular derecha. Cuando coexiste una estenosis pulmonar, el tronco pulmonar suele ser hipoplásico, y cuando la válvula está atrésica, no hay comunicación entre el ventrículo derecho y los pulmones.
Estenosis y Atresia Aórticas
El estrechamiento congénito y la obstrucción de la aorta se pueden producir en tres localizaciones: valvular, subvalvular y supravalvular.
- Estenosis aórtica valvular: Las valvas pueden ser hipoplásicas, displásicas o de número anómalo.
- Estenosis o atresia aórtica congénitas graves: La obstrucción del infundíbulo ventricular izquierdo induce hipoplasia de ese ventrículo.
- Estenosis subaórtica: Causada por un anillo o collarín engrosado de tejido fibroso endocárdico denso formado bajo el nivel de las valvas. Se asocia a soplo sistólico pronunciado y a veces a frémito.
- Estenosis aórtica supravalvular: Es una displasia aórtica congénita con engrosamiento de la pared aórtica ascendente y la consiguiente constricción luminal.
Mieloma Múltiple y Tumores de Células Plasmáticas Relacionados
Estos tumores secretan una inmunoglobulina única completa o parcial. Como estas inmunoglobulinas se pueden detectar en suero, estos trastornos se conocen como gammapatías monoclonales y la inmunoglobulina asociada se denomina proteína M. La proteína M se asocia a malignidad, pero también se encuentra en ancianos sanos; a esto se le llama Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI). Estos trastornos se deben a tumores de leucocitos.
Las neoplasias de células plasmáticas se dividen en seis variantes:
- Mieloma múltiple
- Plasmocitoma solitario
- Linfoma linfoplasmocítico
- Enfermedades de cadenas pesadas
- Amiloidosis primaria
- GMSI
Mieloma Múltiple
Es uno de los procesos malignos linfoides más frecuentes. La mediana de edad es a los 70 años y es más frecuente en hombres y de origen africano.
Afecta principalmente a la médula ósea y se asocia a lesiones líticas en todo el sistema óseo.
La proteína M producida con mayor frecuencia por las células del mieloma es la IgG (60%), seguida por la IgA (20-25%). Es poco frecuente que produzcan proteínas M, IgM, IgD o IgE. En el 15-20% solo producen cadenas ligeras lambda o kappa.
Las cadenas ligeras libres son excretadas en la orina debido a su bajo peso molecular. Entonces se denominan proteínas de Bence Jones. Con mayor frecuencia, las células plasmáticas malignas secretan inmunoglobulinas completas y cadenas ligeras libres, por lo cual producen proteínas M y Bence Jones.
Plasmocitoma Solitario
Así se manifiestan los tumores de células plasmáticas; estas afectan al esqueleto o a los tejidos blandos. Estos se localizan en las mismas localizaciones que el mieloma múltiple y evolucionan a un mieloma múltiple de expresión completa durante un periodo de 5-10 años, por lo cual se consideran como una etapa precoz de mieloma múltiple. La diseminación es poco frecuente en los que se presentan en tejidos blandos (vías respiratorias altas).
Patogenia del Mieloma
Suelen tener translocaciones cromosómicas que afectan al locus de IgH en el cromosoma 14 y en otros genes, incluidos el de la ciclina D1, el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos y de la ciclina D3. También se observan translocaciones que afectan al gen MYC.
En el mieloma múltiple es frecuente la alteración de la regulación de las ciclinas D. La proliferación de las células del mieloma depende de la citocina interleucina 6 (IL-6), producida por los fibroblastos y macrófagos en el estroma de la médula ósea.
La resorción ósea característica es consecuencia de la secreción de determinadas citocinas (p. ej., IL-1β, factor de necrosis tumoral o IL-6). Esas citocinas estimulan la producción de otra citocina llamada ligando RANK, que, a su vez, estimula la diferenciación y la actividad absortiva de los osteoclastos.
Los pacientes con mieloma tienen inmunodepresión. A través de determinados mecanismos, las células del mieloma interfieren en la función de células plasmáticas normales, lo que provoca defectos en la producción de anticuerpos.
La disfunción renal es un problema grave y frecuente en el mieloma, debido a la presencia de cilindros proteináceos obstructivos, que, a menudo, se forman en los túbulos contorneados distales y en los conductos colectores.
Gammapatía Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI)
Se aplica a una gammapatía monoclonal asintomática. Las proteínas M se encuentran en el suero del 1-3% de las personas sanas mayores de 50 años, lo que hace que sean más frecuentes.
La GMSI es una lesión precursora con tendencia a evolucionar a mieloma múltiple. En los pacientes se desarrolla un tumor sintomático de células plasmáticas, un mieloma múltiple en la mayoría.
El diagnóstico de GMSI debe establecerse solo después de haber excluido minuciosamente las demás gammapatías monoclonales. En general, estos pacientes tienen menos de 3 g/dl de proteína monoclonal en suero y no presentan proteinuria de Bence Jones.
Linfoma Linfoplasmocítico
Se incluye en estas neoplasias de células plasmáticas debido a que secretan una proteína M, principalmente IgM.
Está formado por una mezcla de linfocitos B que varían desde linfocitos pequeños a linfocitos plasmocitoides y a células plasmáticas.
Se comporta como un linfoma indolente de linfocitos B, y en su presentación afecta a ganglios linfáticos, médula ósea y al bazo. Las altas concentraciones hacen que la sangre se vuelva viscosa y se produzca el síndrome de macroglobulinemia de Waldenström. Otros síntomas se deben a la infiltración de tejidos por las células tumorales, en particular la médula ósea.
Este tumor no produce lesiones óseas líticas y solo se asocia a amiloidosis.
Enfermedad de Cadenas Pesadas
Representa un grupo de proliferaciones en las que solo se producen cadenas pesadas (IgA). Esta muestra una proliferación por los tejidos linfoides en los que se produce normalmente la IgA. Esta muestra predilección por los tejidos linfoides en los que se produce la IgA (intestino delgado y el aparato respiratorio).
La enfermedad de cadenas pesadas de IgG se manifiesta con una linfoadenopatía difusa y hepatoesplenomegalia e histológicamente se parece a un linfoma linfoplasmocítico.
Amiloidosis Primaria
Aquí subyace una proliferación monoclonal de células plasmáticas que secretan cadenas ligeras libres. Los depósitos amiloide (tipo AL) se corresponden con cadenas ligeras que han sido degradadas.
Clínica del Mieloma Múltiple
- Dolor óseo: Debido a las fracturas patológicas. Las fracturas vertebrales pueden provocar pinzamiento de la médula espinal, una urgencia oncológica.
- Hipercalcemia: Debida a la resorción ósea. Provoca manifestaciones neurológicas, como confusión y obnubilación, y contribuye a la disfunción renal.
- Anemia: Debida a la sustitución medular por células tumorales y a la supresión de la hematopoyesis por mecanismos inciertos.
- Infecciones de repetición: Por bacterias (S. aureus, S. pneumoniae y E. coli), como consecuencia de la intensa supresión de la inmunidad humoral normal.
- Insuficiencia renal: (50% de los pacientes) Como consecuencia del efecto nocivo de las proteínas de Bence Jones en las células tubulares renales, así como infecciones bacterianas, hipercalcemia y amiloidosis.
- Amiloidosis tipo AL.
- Síntomas relacionados con la hiperviscosidad debido al exceso de producción y agregación de proteínas M.
Se sospecha mieloma múltiple cuando existen defectos óseos focales en sacabocados específicos (vértebras o bóveda craneal). Se diagnostica por electroforesis de suero y orina.
Linfoma Linfoplasmocítico (Macroglobulinemia de Waldenström)
- Deterioro visual: Se relaciona con tortuosidad y distensión de las venas de la retina.
- Problemas neurológicos: Como cefalea, mareos, acúfenos, sordera y estupor, como consecuencia del enlentecimiento y estasis del flujo sanguíneo.
- Hemorragias: Relacionadas con la formación de complejos entre macroglobulinas y los factores de coagulación, además de que interfieren en la función plaquetaria.
- Crioglobulinemia: Se relaciona con la precipitación de macroglobulinas a temperaturas bajas y con la producción de síntomas como el fenómeno de Raynaud y la urticaria a frigore.
El mieloma múltiple es una enfermedad progresiva con media de supervivencia de 4-6 años (tratamiento: inhibidores del proteasoma, que induce la apoptosis de células plasmáticas, y los análogos de la talidomida, que afecta el microentorno medular). Se inhibe el crecimiento y supervivencia de las células del mieloma. En la actualidad no hay cura para el mieloma y el linfoma linfoplasmocítico.
Linfoma de Hodgkin
Engloba un grupo diferenciado de neoplasias que se caracterizan por la presencia de una célula tumoral gigante, la célula de Reed-Sternberg (RS). Estos tumores aparecen en un único ganglio linfático o una cadena de ganglios linfáticos y se diseminan de forma escalonada hacia los ganglios de territorios anatómicos contiguos. Estos son tumores poco frecuentes originados en los linfocitos B, que se distinguen de los LNH (Linfomas No Hodgkin) por sus características anatomopatológicas y clínicas insólitas.
Clasificación
- Esclerosis nodular.
- Celularidad mixta.
- Rico en linfocitos.
- Depleción linfocítica.
- Predominio linfocítico.
En los primeros 4, las células de Reed-Sternberg comparten ciertas características morfológicas e inmunofenotípicas. Las dos formas más frecuentes de linfoma de Hodgkin clásico son: esclerosis nodular y celularidad mixta.
Morfología
La condición absolutamente indispensable del linfoma de Hodgkin es la presencia de la célula de Reed-Sternberg (RS).
Particularmente características son las células con dos núcleos en espejo o lóbulos nucleares, cada uno de los cuales contiene un nucléolo acidófilo grande (a modo de inclusión) rodeado por una zona clara, características que les confieren el aspecto en «ojo de búho».
- Linfoma de Hodgkin tipo esclerosis nodular: Es la forma más frecuente. La mayoría de los pacientes son adolescentes o adultos jóvenes.
- Linfoma de Hodgkin de tipo celularidad mixta: Es la forma más frecuente de linfoma de Hodgkin en pacientes mayores de 50 años de edad y supone aproximadamente el 25% de todos los casos. Predomina en hombres. Las células de RS clásicas son abundantes y se acompañan de un infiltrado inflamatorio heterogéneo que contiene linfocitos pequeños, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos.
- Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico: Este subtipo, que es responsable de aproximadamente el 5% de los linfomas de Hodgkin, se caracteriza por la presencia de células de RS de la variante linfohistiocítica (L y H) que tienen un núcleo multilobulado tumefacto que, por su aspecto, reciben el nombre de «células en palomitas de maíz».
Patogenia
El linfoma de Hodgkin es una neoplasia originada en los linfocitos B del centro germinal.
Trastornos Eritrocíticos
Estos provocan anemia o policitemia (menos frecuente, que es el aumento de los eritrocitos, llamada eritrocitosis). La anemia se define como la reducción de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, debido al descenso de la masa eritrocítica a niveles por debajo de los normales.
La anemia puede ser resultado de hemorragias, del aumento de la destrucción de los eritrocitos o de una disminución de su producción. Estos factores sirven para clasificar las anemias.
Las anemias se pueden clasificar según la morfología del eritrocito (tamaño, color, forma). Estas características se valoran visualmente en los frotis de sangre periférica y también se expresan cuantitativamente a través de los siguientes índices:
- Volumen Corpuscular Medio (VCM): Volumen medio por eritrocito, expresado en femtolitros (micras cúbicas).
- Hemoglobina Corpuscular Media (HCM): Masa media de hemoglobina por eritrocito (en picogramos).
- Concentración de Hemoglobina Corpuscular Media (CHCM): Concentración media de hemoglobina en un volumen dado de concentrado de eritrocitos (gramos por decilitro).
- Amplitud de la Distribución Eritrocítica (RDW): Coeficiente de variación del volumen eritrocítico.
También se puede medir la cifra de reticulocitos, que permite distinguir entre anemias hemolíticas y las arregenerativas.
Hay otros análisis para evaluar la anemia:
- Índices de hierro: (hierro sérico, capacidad total de fijación de hierro, saturación de transferrina y ferritina), para distinguir anemia por deficiencia de hierro, por enfermedad crónica y las talasemias.
- Concentraciones plasmáticas: De bilirrubina no conjugada, haptoglobina y lactato deshidrogenasa, que son anómalas en la anemia hemolítica.
- Concentraciones de folato y vitamina B12: En suero y eritrocitos, que son bajas en anemias megaloblásticas.
- Electroforesis de hemoglobina: Detecta hemoglobinas anómalas.
- Prueba de Coombs: Detecta anticuerpos o complemento en los eritrocitos en anemia hemolítica inmunitaria.
- En anemia aislada, pruebas de sangre periférica.
Las consecuencias clínicas de las anemias se deben a su gravedad, rapidez de su inicio y mecanismo patógeno.
La palidez, el cansancio y la lasitud están presentes en todos los tipos de anemia. Las causadas por la destrucción prematura de los eritrocitos (anemias hemolíticas) se asocian a hiperbilirrubinemia, ictericia y litiasis biliar pigmentada, todo relacionado con el metabolismo de la hemoglobina.
Las anemias que se deben a hematopoyesis ineficaz (por muerte prematura de los progenitores eritroides de la médula ósea) se asocian al incremento desproporcionado de la absorción de hierro desde el intestino, lo que da una sobrecarga de hierro con el consiguiente daño de los órganos endocrinos y del corazón.
La talasemia mayor puede causar: retraso del crecimiento, caquexia y anomalías óseas.
Anemia por Pérdida de Sangre: Hemorragia
Si la pérdida de sangre aguda supera el 20% de la volemia, la amenaza más inmediata es el shock hipovolémico y no la anemia. Si el paciente sobrevive, la hemodilución comienza con prontitud y alcanza su efecto a 2-3 días, y ya después se demuestra la magnitud de la pérdida de eritrocitos.
La anemia es normocítica y normocrómica. La recuperación por una anemia hemorrágica se acelera con el aumento compensador de las concentraciones de eritropoyetina, que estimula la producción de eritrocitos y reticulocitos en 5-7 días.
Cuando es crónica, las reservas de hierro se agotan. El hierro es esencial para la síntesis de hemoglobina y la eritropoyesis, y su deficiencia conduce a una anemia crónica por producción insuficiente.
Anemias Hemolíticas
Se caracterizan por la destrucción acelerada de los eritrocitos. Esta se debe a defectos intrínsecos (intracorpusculares), que son hereditarios, o extrínsecos (extracorpusculares).
Las anemias hemolíticas no complicadas tienen las siguientes características:
- Acortamiento de la vida de los eritrocitos.
- El incremento compensador de la eritropoyesis.
- Retención de los productos de la degradación de los eritrocitos (hierro) en el cuerpo.
El reciclado de hierro y la regeneración de los eritrocitos mantienen el ritmo de la hemólisis. Por eso, estas anemias se asocian a hiperplasia eritroide en la médula y aumento del número de reticulocitos en sangre periférica.
En la anemia hemolítica grave, la hematopoyesis extramedular aparece en el hígado, bazo y ganglios linfáticos. La destrucción de los eritrocitos puede tener lugar dentro del compartimiento vascular (hemólisis intravascular) o de los macrófagos tisulares (hemólisis extravascular).
- Hemólisis Intravascular: Consecuencia de las fuerzas mecánicas (turbulencia por una válvula cardíaca defectuosa) o de agentes bioquímicos o físicos que dañan la membrana eritrocítica. Esta provoca hemoglobinemia, hemoglobinuria y hemosiderinuria. La conversión del hemo en bilirrubina puede dar lugar a hiperbilirrubinemia no conjugada e ictericia. Cuando es máxima, la hemólisis intravascular causa necrosis tubular aguda.
- Hemólisis Extravascular: Tiene lugar dentro del bazo y del hígado. Estos órganos tienen muchos macrófagos, los cuales eliminan los eritrocitos dañados. La reducción de la deformidad es la principal causa de destrucción de los eritrocitos en varias anemias hemolíticas. No se asocia a hemoglobinemia y hemoglobinuria, pero sí produce ictericia y, si es de larga duración, forma litiasis biliar con bilirrubina (litiasis pigmentada).
La haptoglobina se encuentra disminuida. En las hemólisis extravasculares crónicas se aprecia hiperplasia reactiva de los fagocitos mononucleares, con la consiguiente esplenomegalia.
Esferocitosis Hereditaria
Se debe a un defecto intrínseco de la membrana eritrocítica que provoca la formación de esferocitos, los cuales son vulnerables al secuestro y destrucción en el bazo.
Patogenia
Se debe a anomalías del esqueleto de la membrana, una red de proteínas situada bajo la bicapa lipídica de los eritrocitos. Las mutaciones de la esferocitosis hereditaria afectan especialmente a la anquirina, a la banda 3 y a la espectrina.
Morfología
Los esferocitos son de color rojo oscuro y no muestran palidez central. La esplenomegalia es más frecuente y prominente en la esferocitosis hereditaria que en cualquier otra forma de anemia hemolítica.
Clínica
Anemia, esplenomegalia e ictericia. Debido a su forma esférica, los eritrocitos de la esferocitosis hereditaria presentan una fragilidad osmótica aumentada cuando se introducen en soluciones salinas hipotónicas.
Drepanocitosis (Anemia de Células Falciformes)
Se debe a una mutación del gen de la beta-globina que crea la hemoglobina drepanocítica (HbS).
Las hemoglobinas normales están formadas por tetrámeros compuestos por dos pares de cadenas iguales. La HbS se produce cuando el ácido glutámico es sustituido por valina en el sexto residuo de aminoácidos en la beta-globina.
Incidencia: Es la anemia hemolítica familiar más frecuente en el mundo.
Patogenia
Al perder el oxígeno, las moléculas de HbS forman polímeros largos mediante contactos intermoleculares, entre los que se encuentran el residuo anómalo de valina en la posición 6. Esos polímeros distorsionan el eritrocito, que adopta una forma alargada en semiluna u hoz.
La distorsión de la membrana que se produce en cada episodio drepanocítico provoca la entrada de calcio, que, a su vez, determina una pérdida de potasio y agua, así como un daño del esqueleto de la membrana.
Este daño acumulativo crea la deformación drepanocítica irreversible de los eritrocitos, que son hemolizados con rapidez.
Factores que influyen en la deformación drepanocítica de los eritrocitos in vivo:
- La presencia de hemoglobinas distintas de HbS.
- La concentración intracelular de HbS.
- El tiempo de tránsito de los eritrocitos a través de la microvasculatura.
La deformación drepanocítica de los eritrocitos tiene dos consecuencias principales:
- El daño de la membrana eritrocítica y la deshidratación causada por los episodios de deformación drepanocítica producen una anemia hemolítica crónica.
- La deformación drepanocítica del eritrocito causa obstrucciones microvasculares diseminadas, que provocan daño isquémico de los tejidos y crisis de dolor.
Talasemia
Son trastornos hereditarios causados por mutaciones que disminuyen la síntesis de las cadenas alfa-globina o beta-globina. En consecuencia, se aprecia una deficiencia de Hb y otras modificaciones en los eritrocitos debidas al exceso relativo de la cadena de globina no afectada.
Patogenia
La hemoglobina del adulto o HbA es un tetrámero compuesto por dos cadenas alfa y dos beta. Las cadenas alfa están codificadas por dos genes de alfa-globina, que se encuentran en tándem en el cromosoma 16, mientras que las cadenas beta están codificadas por un único gen de beta-globina, localizado en el cromosoma 11.
Beta-Talasemia
Las mutaciones asociadas a la beta-talasemia se encuadran en dos categorías:
- β0, en la que no se producen cadenas de beta-globina.
- β+, en las que la síntesis de beta-globina está reducida (pero aún es detectable).
Las personas que heredan un alelo anómalo tienen beta-talasemia menor (también conocida como rasgo de beta-talasemia), que es asintomática o que cursa con síntomas leves.
La mayoría de las personas que heredan dos alelos cualesquiera β0 y β+ presentan beta-talasemia mayor y, en ocasiones, las que heredan dos alelos β+ tienen una enfermedad más leve, denominada beta-talasemia intermedia.
Las mutaciones responsables de la beta-talasemia alteran la síntesis de la beta-globina de varias formas:
- Las mutaciones que provocan el corte y el empalme aberrante del ARN son la causa más frecuente de la beta-talasemia.
- Algunas mutaciones se producen dentro del gen promotor de la beta-globina y reducen la velocidad de transcripción genética de la beta-globina.
Hay dos mecanismos que contribuyen a la anemia en la beta-talasemia:
- El descenso de la síntesis de beta-globina provoca la formación de HbA inadecuada y ocasiona la producción de eritrocitos mal hemoglobinizados, que son pálidos (hipocrómicos) y de pequeño tamaño (microcíticos).
- Desequilibrio en la síntesis de las cadenas de beta-globina y alfa-globina, ya que se crea un exceso de cadenas alfa no emparejadas que se agregan formando precipitados insolubles, los cuales se unen y dañan gravemente las membranas de los eritrocitos y de los precursores eritroides.
Alfa-Talasemia
La alfa-talasemia se debe principalmente a las deleciones que afectan a uno o más genes de la alfa-globina. La gravedad de la enfermedad es proporcional al número de genes de alfa-globina que se han perdido.
En la beta-talasemia mayor, el frotis de sangre periférica muestra microcitosis, hipocromía, anisocitosis (variación en el tamaño celular) y poiquilocitosis (variación en la forma de la célula) intensas.
La eritropoyesis ineficaz y la hemólisis dan lugar a una hiperplasia llamativa de los progenitores eritroides, con cierta desviación a formas precoces.
La hematopoyesis extramedular y la hiperplasia de los fagocitos mononucleares provocan esplenomegalia, hepatomegalia y linfoadenopatías prominentes. Los precursores eritropoyéticos ineficaces consumen los nutrientes, y producen retraso del crecimiento y cierto grado de caquexia.
Curso Clínico
La beta-talasemia menor y el rasgo de alfa-talasemia (causado por la deleción de los genes de alfa-globina) a menudo son asintomáticos, solo se manifiestan con anemia microcítica e hipocrómica leve.
La beta-talasemia mayor se manifiesta en el periodo posnatal, a medida que disminuye la síntesis de HbF. Los niños afectados tienen retraso del crecimiento en la primera infancia. Se mantienen con transfusiones de sangre repetidas, con lo que mejora la anemia.
La enfermedad de HbH (causada por la deleción de tres genes de alfa-globina) y la beta-talasemia intermedia no son tan graves como la beta-talasemia mayor, ya que el desequilibrio de las cadenas no es tan grande y la eritropoyesis es más eficaz.
El diagnóstico de beta-talasemia mayor se sospecha por: Electroforesis de Hb que muestra una importante reducción o ausencia de HbA y una elevación de las concentraciones de HbF.
La beta-talasemia menor se diagnostica por electroforesis de la Hb, que muestra un descenso de la concentración de HbA y aumento de HbA2. La enfermedad de HbH puede diagnosticarse mediante la detección de los tetrámeros de β4 en la electroforesis.
Deficiencia de Glucosa-6-Fosfato Deshidrogenasa (G6PD)
Los eritrocitos están expuestos constantemente a oxidantes tanto endógenos como exógenos, que normalmente se inactivan mediante glutatión reducido (GSH). Las anomalías que afectan a las enzimas responsables de la síntesis de GSH dejan a los eritrocitos vulnerables ante la lesión oxidativa y provocan anemias hemolíticas.
La forma más frecuente de dichas anemias es la causada por deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
Patogenia
La deficiencia de G6PD no cursa con síntomas hasta que el paciente se expone a un factor ambiental (principalmente, agentes infecciosos o fármacos) que produce oxidantes.
Los fármacos implicados son antipalúdicos (p. ej., primaquina), sulfonamidas, nitrofurantoína, fenacetina, ácido acetilsalicílico (en dosis altas) y derivados de la vitamina K.
Con mayor frecuencia, las infecciones desencadenan episodios de hemólisis, que inducen la generación de oxidantes por los fagocitos dentro de la respuesta normal del huésped. Esos oxidantes, como el peróxido de hidrógeno, normalmente son absorbidos por el GSH, que se convierte en glutatión oxidado en el proceso. Como la generación de GSH se altera en las células deficitarias de G6PD, los oxidantes son libres de «atacar».
La hemoglobina oxidada se desnaturaliza y precipita, con lo que forma inclusiones intracelulares llamadas cuerpos de Heinz, que pueden dañar la membrana celular en una cuantía suficiente para causar hemólisis intravascular.
Clínica
La hemólisis medicamentosa es un proceso agudo y de intensidad variable. La hemólisis se desarrolla después de un intervalo de 2-3 días. La G6PD está ligada al cromosoma X; los eritrocitos de los hombres afectados son uniformemente deficientes y vulnerables ante la lesión oxidativa.
Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)
Es un trastorno infrecuente, una anemia hemolítica que es consecuencia de una mutación somática adquirida de las células madre mieloides.
Patogenia
Se debe a mutaciones adquiridas en el gen PIGA, que es necesario para la síntesis de fosfatidilinositol glucano (PIG), un anclaje de la membrana que forma parte de muchas proteínas. En consecuencia, los precursores con deficiencia de proteína PIGA dan lugar a eritrocitos desmesuradamente sensibles a la lisis mediada por el complemento.
La hemólisis paroxística nocturna que da nombre al trastorno se produce porque la fijación del complemento se potencia por el ligero descenso del pH sanguíneo que tiene lugar durante el sueño (debido a la retención de CO2). Otra complicación que a menudo es grave y en ocasiones mortal es la trombosis venosa.
Anemias Hemolíticas Inmunitarias
Son poco frecuentes y se clasifican en función de:
- La naturaleza del anticuerpo.
- La presencia de las afecciones predisponentes.
El diagnóstico depende de la detección de anticuerpos o de complemento en los eritrocitos. Para ello se utiliza la prueba de antiglobulinas de Coombs directa, en la que los eritrocitos del paciente se incuban con anticuerpos frente a inmunoglobulinas.
